基于高熔点难溶性药物制备固体分散体及药动学研究
目的: 改善高熔点难溶性药物的溶解性是药剂学的一个难点。由于高熔点难溶性化合物具有更高的晶格能，导致药物生物利用度较低。固体分散体是解决难溶性药物溶解性的常用方法，热熔挤出和喷雾干燥是制备固体分散体的常用技术。本文以BCSⅡ类药物他达拉非（Tadalafil，熔点302℃，水中溶解度3.2μg/ml）作为模型药物，利用热熔挤出和喷雾干燥技术，采用四种固体分散体技术，制备四种固体分散体。主要目的是对比四种方法制备的固体分散体的理化性质、体外溶出、体内生物利用度和稳定性，评价四种方法的优缺点，选出针对高熔点难溶性药物固体分散体的最优方法。 方法: (1)他达拉非与小分子载体甘露醇经热熔挤出（170℃，100rpm），制备他达拉非/甘露醇固体分散体;(2)他达拉非与高分子水溶性载体Solulplus共同溶于丙酮-水(9∶1)溶液中，经喷雾干燥(85℃)制备他达拉非/Soluplus喷雾干燥固体分散体;(3)他达拉非溶于丙酮-水(9∶1)溶液中，经喷雾干燥得到无定型药物(amorhous drug)，再与Soluplus混合经热熔挤出(160℃，100rpm)，制备无定型他达拉非/Soluplus热熔挤出固体分散体。(4)他达拉非与Soluplus溶于丙酮-水(9∶1)溶液中，经喷雾干燥(85℃)得到无定型态固体分散体后再经热熔挤出（160℃，100rpm）得到他达拉非/Soluplus喷雾干燥后热熔挤出固体分散体。 四种固体分散体都包括10％，20％，30％和40％四种载药量，对四种固体分散体的含量测定、理化性质、表观溶解度、体外溶出度和SD大鼠与Beagle犬体内生物利用度进行考察，使用XRPD、DSC、SEM、AFM对四种固体分散体进行理化性质和微观表面的表征。 结果: 他达拉非与甘露醇经过热熔挤出后，他达拉非粒径d(0.9)从42μm下降到10μm左右，降低了粒径从而提高了溶出速率。甘露醇对他达拉非没有增加溶解度的作用。SD大鼠相对生物利用度为170.1％，在加速稳定性实验中，粉末不吸湿，溶出释放度保持稳定，XRPD显示药物在1个月，保持微晶形态，药物稳定性好。 他达拉非与Soluplus经喷雾干燥后，药物保持无定形态，增加了颗粒表面积和表观溶解度，提高了溶出速率，药物体内外释放速度最快，5分钟溶解度达到25μg/mL，30分钟表观溶解度为28μg/mL，为原料药的8倍。SD大鼠体内药动学研究，Tmax为1小时，比其他制剂缩短50％，SD大鼠相对生物利用度为167.5％。粉末由于表面积大，吸湿性强，在加速稳定性实验中，粉末出现聚集，抑制了药物的释放，但XRPD显示药物在1个月并未出现重结晶现象。 无定型他达拉非与Soluplus热熔挤出的制剂，XRPD显示他达拉非出现部分结晶，溶出速率和表观溶解度比喷雾制剂要低。SD大鼠相对生物利用度为151.2％，在上述三种制剂中相对最低。提示这种技术在制备固体分散体时，虽然能够利用热熔挤出技术制备固体分散体，但由于挤出和高温，导致药物出现部分结晶，影响体内外的释放，在加速稳定性实验中，粉末粉末吸湿，抑制了药物的释放，但XRPD显示药物在1个月并未出现重结晶现象。 药物与Soluplus先经喷雾再热熔挤出制备的固体分散体，外观上明显与其他制剂不同，呈现透明状态，提示药物以分子状态高度分散在载体中形成单相固体溶液，XRD表征了10％和20％载药量时，药物状态为无定形。该固体分散体在SD大鼠中相对生物利用度为361.3％，为最优处方。制成片剂后，Beagle犬相对生物利用度为市售制剂的169.5％。在加速稳定性实验中，粉末吸湿，抑制了药物的释放，但XRPD显示药物在1个月并未出现重结晶现象。 结论: 他达拉非/甘露醇热熔挤出固体分散体10％～40％载药量(F1～F4)均为他达拉非固体微晶混悬分散体，他达拉非/Soluplus喷雾干燥固体分散体10％～40％载药量(F5～F8)均为他达拉非无定型玻璃分散体，无定型他达拉非/Soluplus热熔挤出固体分散体10％～40％载药量(F9～F12)为他达拉非部分微晶玻璃分散体，他达拉非/Soluplus喷雾干燥后热熔挤出固体分散体10％～20％载药量（F13和F14）为他达拉非无定型玻璃分散体，30％～40％载药量（F15和F16）他达拉非部分微晶玻璃分散体。药动学研究中，以他达拉非原料药作为参比，4种固体分散体均可提高生物利用度。甘露醇热熔挤出技术工艺简单，制剂稳定性高。基于他达拉非与水溶性载体通过喷雾干燥得到的固体分散体体现出血药浓度达峰时间快，血药浓度达峰高的特点，喷雾干燥法特别适合将高熔点难溶性化合物制备成速释制剂。无定型他达拉非/Soluplus热熔挤出固体分散体通过降低粒径和增加表观溶解度提高了生物利用度。而他达拉非/Soluplus喷雾干燥后热熔挤出固体分散体提高生物利用度的在程度最大，在提高高熔点难溶性药物生物利用度具有一定的技术优势。 综上，本研究通过四种技术制备高熔点难溶性药物模型药物他达拉非的固体分散体，进行了理化性质的表征和体外释放和体内药动评价。本研究提出的药物与载体喷雾干燥后热熔挤出的工艺，为高熔点难溶性药物提高生物利用度的研究提供了参考和新思路。
固体分散体;热熔挤出;喷雾干燥;高熔点难溶性药物;药动学;制备方法
广州中医药大学
硕士
药剂学
李庆国
2017
中文
R944.2
91
2017-09-05（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）