基于席夫碱键的壳聚糖空心微球载药体系研究
众所周知，抗癌药物大多是亲脂性大分子，其水溶性差限制了药效的发挥，因而如何利用面临着挑战。此外，抗癌药物存在裸药的高毒性和较低的生物利用度等问题。虽然许多药物载体系统，例如脂质体、聚合胶束、微球和纳米颗粒等，已经成为生物医学应用中的流行类型，但科学家仍然有一个共同的目标:为这些抗癌药物设计更安全和更有效的载体。 壳聚糖是一种天然碱性多糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性、无毒性和跨膜能力，已广泛用于许多医药和医疗应用，其阳离子性质使其更容易接近细胞膜，并改变细胞膜的通透性。因此，许多药物载体是基于壳聚糖及其衍生物设计的。 在本文中，我们提出了一种新的策略，通过油水乳液界面席夫碱键合反应制备壳聚糖空心微球(CHM)。我们运用疏水性小分子醛基龙脑酯(BF)固定亲水性的生物大分子乙二醇壳聚糖(GC)，形成表面带正电荷和具有亲脂性空腔的CHM，非常适合负载疏水性抗癌药物，如紫杉醇(PTX)。本文采用一系列分析技术对CHM进行表征，证明CHM成功制备。体外的细胞摄取和细胞毒性分析表明负载紫杉醇的壳聚糖微球(PTX-CHM)在癌细胞上高度有效。主要的研究内容和成果如下: 1.通过4-醛基苯甲酸与龙脑的酯化反应，制备4-醛基苯甲酸龙脑酯(BF)。 2.通过油水乳液界面席夫碱键合反应制备得到CHM，并成功负载脂溶性药物模型香豆素-6(Cou-6)和PTX。CHM在穿过0.22μm的微孔滤膜后具有400～1000nm的粒径分布范围，这种现象与SEM测量结果一致，显示其形状适应性转变能力。 3.CHM呈现pH依赖的结构稳定性，当pH值从7.06降低到5.01时，CHM开始丧失其完整性。pH5.01时，48h内PTX累积释放量增加至76.8％，且释放速率较快。 4.通过体外细胞实验研究CHM的抗肿瘤效果。体外细胞摄取分析首次显示CHM的实时吞噬作用和负载的荧光分子的原位细胞内快速释放。MTT结果进一步证明PTX-CHM的良好抗肿瘤功效。 总之，采用油水乳液界面席夫碱键合反应成功制备了CHM，其具有高载药效率、形状适应性、pH响应特征和显著的抗肿瘤效果。这种独特的组装策略为制备智能药物载体提供了很多优势，如易于制备、低成本但高效率。因此我们认为，这种形状适应性的CHM作为新型药物载体具有巨大的潜力，该CHM模型将为治疗肿瘤的药物开辟新的途径。
抗癌药物载体;空心微球;壳聚糖;席夫碱键;制备工艺
北京化工大学
硕士
药学
王兴
2017
中文
TB347
81
2017-08-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）