新型极光激酶抑制剂类抗肿瘤化合物的开发与合成工艺研究
癌症是威胁着人类生存并难于治疗的疾病之一，利用小分子药物对肿瘤细胞增殖过程进行靶向抑制来治疗癌症是一种非常有效的手段，以细胞增殖的过程中信号转导的激酶为靶点的小分子抑制剂是一种可以有效的治愈癌症的抗肿瘤药物。由于肿瘤细胞对抗肿瘤激酶抑制剂耐药性的产生，让临床上常用的激酶抑制剂类药物难以达到理想的疗效，新一代的可以解决耐药性的激酶抑制剂为癌症患者所迫切的需求着。针对结构新颖并且能够对抗耐药性的激酶抑制剂的研究非常迫切。 喹唑啉和嘧啶类杂环是激酶抑制剂的优势研发骨架，因此以喹唑啉和嘧啶结构为基础进行新型激酶抑制剂的开发具有较大的可行性。本文利用喹唑啉类和嘧啶并咪唑类衍生物为基本母核，进行药物分子设计，探索利用创新的化学方法构建结构新颖的化合物，通过生物活性测定，辅助判断所合成的化合物的有效性，对其中结构较好的化合物设计并优化化学合成工艺。从而，期望能够开发一种对抗肿瘤细胞耐药性的小分子极光激酶抑制剂类药物。 主要工作如下: 1、以4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉为先导物，对其结构的4位进行修饰，合成了19种具有4-N-甲基，N-酰氧基的喹唑啉类衍生物。对19种目标化合物进行了1HNMR以及13CNMR的结构鉴定。 2、以4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉为先导物，尝试对其主体环状结构的5位进行金属偶联辅助的结构修饰。 3、利用19F核磁共振定量方法，以4-氟肉桂酸为内标物，建立了吉非替尼19F核磁定量方法。 4、通过MTT法评价了19个目标化合物对MCF-7，A549，HepG2，SY5Y四种肿瘤细胞株的抑制效果，与阳性对照吉非替尼相比较的结果显示，多个目标化合物对肿瘤细胞产生较强的抑制作用。 5、对19种目标化合物中抗肿瘤活性较好的化合物进行合成工艺设计研究，并得出了相关工艺的参数。 6、以2，4二氯-5-溴嘧啶为初始原料，利用全新的铜催化乌尔曼反应完成了分子内部的一步连续成环反应，合成了10种新颖的化合物。并对其进行了1HNMR鉴定。
极光激酶抑制剂;抗肿瘤化合物;耐药性能;化学合成工艺
北京化工大学
硕士
化学工程与技术
宋永吉
2017
中文
TQ464
97
2017-08-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）