生物降解高分子多孔微球的制备与应用研究
通过改进的双乳液挥发法制备的合成型生物降解高分子多孔微球具有良好的生物相容性和生物降解性。基于其本身的孔结构和制备工艺的可调节性，在组织工程和药物传递等生物医学领域有着极大的使用价值。对合成型生物降解高分子微球的制备工艺进行调控以制备不同孔结构和负载生物活性因子如药物、基因、激素的研究已经取得大量成果。随着人们对生命科学研究的不断推进和对生理认识的不断深入，生物降解高分子多孔微球在生物医用材料这一学科交叉领域的应用也在不断拓展。将合成型生物降解高分子与其预期使用环境的更好地融合成为一个研究的焦点。对制备多孔微球用的生物降解高分子材料自身进行杂化改性、拓展其应用领域的研究方兴未艾。本文利用已有报道的羟基磷灰石接枝聚乳酸复合物制备多孔微球，通过制备工艺和对微球表面的调控，制备出具有良好凝血效果的有机无机杂化的微纳米级多孔微球。同时，本文利用有机药物葡萄糖酸钙制备了葡萄糖酸钙接枝聚乳酸复合物，研究了其生物相容性和生物降解性，利用该复合物制备多孔微球并研究微球的体外矿化行为。另外，本文比较了细胞在不同表面性质微球上的粘附与铺展状态。具体的研究内容如下: 1、以纳米级羟基磷灰石(HA)和消旋丙交酯(D，L-LA)单体为原料，以原位开环聚合方法制备了羟基磷灰石设计含量为15％和25％的羟基磷灰石接枝消旋聚乳酸(HA-g-PDLLA)纳米复合材料。采用改进的双乳液挥发法制备出三组粒径较为接近的PDLLA、15HA-g-PDLLA和25HA-g-PDLLA微球，并使用2M的乙二胺溶液分别对其降解30min、60min和90min。通过扫描电子显微镜、热重分析仪、X射线光电子能谱仪对制备的各组微球形貌、内部和表面的羟基磷灰石和钙元素含量进行了分析。通过血小板粘附实验和血液凝固实验考查了各组微球的止血性能。考查了血液在羟基磷灰石表面的凝固过程。通过对上述实验的分析，提出了HA-g-PDLLA复合物微球的凝血机理。所制备的25HA-g-PDLLA系列复合物微球表现出最为卓越的凝血效果和与血小板粘附的性能，成为新型的可供选择的止血剂。 2、以葡萄糖酸钙(CG)和D，L-LA单体为原料，以原位开环聚合方法制备了单体/葡萄糖酸钙重量设计比例为10、30、60、120和200的葡萄糖酸钙接枝消旋聚乳酸（CG-g-PDLLA）复合材料。使用傅里叶变换红外光谱仪、核磁共振谱仪和凝胶渗透色谱仪表征复合物的结构及分子量，证明复合物中含有PDLLA成分，并且该聚合反应为分子量可控的聚合反应。使用示差扫描量热仪测定制备复合物的玻璃化转变温度，发现复合物中葡萄酸钙的存在使得复合物较纯的PDLLA具有更高的玻璃化转变温度。使用扫描电子显微镜观察复合物的断面形貌，证明葡萄糖酸钙与基质很好相容且均匀分布。使用酶降解和碱降解研究复合物的生物降解和碱降解行为，发现复合物的酶降解行为受到葡萄糖酸钙的抵制作用，而碱降解行为对分子量有强烈依赖性。使用人成骨肉瘤细胞MG-63研究复合物材料的细胞相容性，实验表明，细胞可以在复合物膜上很好地铺展、增殖。 3、研究了葡萄糖酸钙接枝消旋聚乳酸复合物微球的体外矿化行为。采用改进的双乳液挥发法制备出CG-g-PDLLA微球，并使用0.2M的氢氧化钠溶液对其分别降解10min、20min和30min，考查了复合物微球在1.5倍模拟体液(1.5SBF)中孵育14天的体外矿化行为。通过扫描电子显微镜、热重分析仪、X射线电子能谱仪等对各组微球矿化前后的形貌、组成和结构进行了追踪式的表征。发现微球可以诱导磷灰石在其表面的附着，附着的磷灰石具有与羟基磷灰石相同的化学结构、晶体结构且其钙磷比约为1.31。通过与纯PDLLA组微球矿化磷灰石的定量对比，提出复合物中葡萄糖酸钙组分对其表面羧基诱导磷灰石的成核具有一定抑制作用。而延长氢氧化钠对微球的降解时间、延长体外矿化时间可以减弱这一抑制作用。 4、考查了复合物组成和内水相致孔剂用量对微球形貌的影响，结果表明微球的孔结构随着致孔剂用量的增加而增大，且过多的致孔剂用量不利于微球的应用。复合物中亲疏水物质的比例则会影响微球的表面形貌，亲水性物质含量较多时，容易出现波浪状的沟壑。比较了胺解和水解对细胞生长的促进作用，发现胺解微球的细胞培养效果略优于水解微球。对多孔微球进行了胶原修饰，采用荧光标记法考察了胶原的分布，细胞实验表明胶原修饰对细胞的粘附和生长有极大的促进作用。
高分子多孔微球;制备工艺;生物相容性;生物降解性
北京化工大学
博士
材料科学与工程
甘志华
2016
中文
TB383
124
2017-05-23（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）