丹红化瘀口服液联合二甲双胍对ZDF大鼠DR的作用及机制研究
目的: 本研究以遗传性Ⅱ型糖尿病Zucker diabetic fatty(ZDF)大鼠为实验对象，考察丹红化瘀口服液(DHK)单用以及联合二甲双胍使用对糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)的防治作用，并初步探讨其可能的作用机制。 方法: ZDF大鼠给予Purina＃5008饲料饲养至13周龄时，根据空腹血糖水平(fastingblood glucose，FBG)将糖尿病ZDF大鼠随机分成四组:模型对照组（蒸馏水，3.2mL/kg/d）、二甲双胍组(209 mg/kg/d)、DHK组(3.2 mL/kg/d)和DHK联合二甲双胍组（DHK3.2 mL/kg/d+二甲双胍209 mg/kg/d），每组6只。另以Zucker lean大鼠作为瘦型对照动物(蒸馏水，3.2 mL/kg/d)。每天灌胃一次，连续19周。 试验期间每天密切观察动物状态;每周测一次体重;隔周测量动物FBG、24 h摄食量、24 h饮水量;22周龄测量24 h尿量。给药19周后，应用视觉电生理检查仪检查闪光视网膜电图(FERG)和视网膜震荡电位(OPs)评价视网膜功能，苏木素-伊红(HE)染色观察大鼠视网膜组织形态，综合评价DHK单用以及联合二甲双胍使用对ZDF大鼠DR的防治作用。 检测血液相关指标，如糖化血红蛋白(HbA1c)水平、胰岛素水平、血脂四项、血小板计数和形态学指标、血小板聚集率、Von Willebrand因子(vWF)、丙二醛(MDA)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活力以及血液流变学指标。HE染色观察胰岛组织形态。计算HOMA-IR（胰岛素抵抗水平）和HOMA-β（胰岛β细胞功能）值。 结果: (1)与瘦型对照组比，胖型糖尿病ZDF大鼠FERG a波和b波振幅显著下降，潜伏期均显著延长;OPs的OP1、OP2、OP3和OP4潜伏期显著延长。以上视网膜功能的改变提示ZDF大鼠出现了DR。DHK和二甲双胍单独使用时FERG a、b波以及OPs各波的振幅和潜伏期无明显改变。但是，联合用药组FERG a波和b波潜伏期显著缩短，OPs各子波潜伏期明显缩短。 (2)瘦型对照组动物视网膜结构完整，各层结构清晰，内界膜表面平整，无新生血管。糖尿病ZDF大鼠视网膜内界膜明显肿胀、表面不平整、厚度增加，伴随着新生血管的出现。二甲双胍组视网膜组织形态与模型对照组相似。DHK组和联合用药组视网膜各层清晰可见，内界膜肿胀减轻，新生血管减少。 (3)与瘦型对照组比，糖尿病ZDF大鼠体重无显著差异，24 h摄食量、饮水量和尿量显著增加。药物对上述指标的改变无作用。 (4)与瘦型对照组比，糖尿病ZDF大鼠FBG、HbA1c和胰岛素水平升高，出现明显的胰岛素抵抗现象，胰岛β细胞功能受损。二甲双胍单用、DHK单用以及联合用药均能显著降低FBG和HbA1c水平，改善胰岛素抵抗。而且，DHK联合二甲双胍用药降低血糖作用比单用二甲双胍和DHK更显著。 (5)与瘦型对照组比，糖尿病ZDF大鼠低密度脂蛋白(LDL-c)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平升高。二甲双胍单用对上述指标的增加无降低作用，DHK单用以及联合用药均显著降低LDL-c和TG水平。 (6)与瘦型对照组比，糖尿病ZDF大鼠vWF、ICAM-1和MDA水平明显上升，SOD活力明显下降。DHK显著降低vWF、ICAM-1和MDA水平。DHK联合二甲双胍使用明显降低MDA水平。 (7)与瘦型对照组比，糖尿病ZDF大鼠的平均血小板体积(MPV)、血小板压积(PCT)和平均血小板分布宽度(PDW)增大，血小板聚集率显著升高。DHK显著减小MPV和PCT，降低ADP诱导的血小板聚集率。二甲双胍单用以及联合用药显著减少ADP诱导的血小板聚集。 (8)与瘦型对照组比，糖尿病ZDF大鼠全血和血浆粘度明显增加。二甲双胍单用对血液粘度的增加无改善作用，DHK能显著减小全血粘度。 结论: DHK单独用药和二甲双胍单独用药对DR无作用，而DHK联合二甲双胍对DR具有显著的防治作用，可作为Ⅱ型糖尿病所引起DR的治疗手段。 DHK能改善糖脂代谢紊乱，减少血管内皮损伤，改善血小板形态和聚集功能，改善血液流变学，这可能是其防治DR的机制。
糖尿病视网膜病变;丹红化瘀口服液;二甲双胍;疾病防治
广州中医药大学
硕士
药理学
林宝琴
2016
中文
R587.201
59
2017-04-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）