计算机辅助人源5-脂氧合酶抑制剂构效关系的研究
炎症是生命体在损伤、感染、氧化应激反应及某些刺激等存在的情况下产生的一类物理反应过程,临床表现为发红、肿胀、发热、疼痛。炎症反应会严重影响人类的健康并引起一系列功能障碍。5-脂氧合酶(5-LOX)作为抗炎药物设计的靶点,对于调控炎症过程的花生四烯酸(AA)代谢网络很重要。研究现有的人源5-LOX抑制剂的结构活性关系有助于我们研发新的治疗癌症、哮喘、关节炎等疾病的高效抑制剂。本课题采取计算机辅助的设计手段建立人源5-LOX抑制分子的构效关系模型,对大型的商业筛选数据库实行虚拟筛选,从而设计新的5-LOX抑制剂。 (1)用自组织神经网络(SOM)、支持向量机(SVM)、朴素贝叶斯算法、径向基函数(RBF)神经网络及多层感知(MLP)神经网络方法建立了16个5-LOX抑制剂的定性分类模型。以10μM为高、低活性阈值,220个化合物分子通过SOM分为训练数据集145个化合物,测试数据集75个化合物。计算ADRIANA.Code和分子指纹描述符(MACCS),用逐步回归、进入回归、SVM权重排序、F-score排序方法筛选描述符。最好的模型是基于SVM权重选择的14个描述符建立的。SOM模型Model3A对训练集预测的准确率(Q)、马修斯相关系数(MCC)计算结果是83.22％,0.65,对测试集的预测结果为86.49％(Q),0.73(MCC)。SVM模型Model3B对训练集预测分别为80.00％(Q),0.58(MCC),对测试集的预测为82.67％(Q),0.64(MCC)。多层感知(MLP)神经网络模型ModelMLP1得到了同Model3B一样的预测效果。扩展的连接指纹图谱(ECFP4)分析表明氢键、可旋转键的个数、立体化学性质及疏水性等会影响化合物的活性。 (2)用多元线性回归(MLR)以及SVM方法建了2个定量模型。荧光检测的180个抑制剂小分子用SOM的方法分成训练数据集120个小分子,测试数据集60个小分子。计算ADRIANA.Code描述符,用进入回归的方法删除t检验中|t|小于1.3的描述符。MLR模型ModelMLR对训练数据集预测的复相关系数R为0.78,对测试数据集的预测为0.72。SVM模型ModelQSVM3对训练数据集预测的R为0.85,对测试数据集的预测为0.74。分析表明氢键、静电性、立体性质与化合物活性值有关。 (3)根据形状、颜色、静电相似性,从百灵威数据库和陶氏数据库的五百多万分子中筛选出22个化合物。用定性模型Model3A、Model3B、ModelNB1、ModelRBF1及ModelMLP1对这些化合物进行进一步预测筛选,将被预测为高活性的19个化合物与人源5-LOX晶体结构进行分子对接。结果表明化合物与口袋之间存在一些π-π堆积作用,静电势能互补作用以及氢键。
抗炎药物;人源5-脂氧合酶抑制剂;构效关系;计算机辅助设计
北京化工大学
硕士
药学
阎爱侠
2016
中文
TQ464.8
104
2017-01-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）