尼洛替尼的合成及工艺优化
慢性粒细胞性白血病(CML)是造血组织的恶性疾病,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现使CML从不治之症转变为慢性疾病。TKI是一类可以抑制酪氨酸激酶活性的小分子化合物。 伊马替尼开启了小分子靶向治疗CML的新篇章,但是在治疗的过程很容易出现耐药性。以氨基嘧啶为基本药效基团的尼洛替尼,是具有高亲和力的新型ATP竞争性抑制剂,是在已上市使用的伊马替尼的基础上进行分子改造得到的。 本课题的研究内容主要分为两部分。一是通过文献调研设计尼洛替尼的合成路线,开展相应的合成工作,得到各个中间体化合物并进行表征,打通该路线得到目标终产物并表征;二是对工艺路线中收率低的单元反应进行优化,优化效果不好的尝试其他合成路线或在已有基础上设计新的合成路线,力求得到低成本、绿色环保、操作简便、适于工业化生产的操作工艺。 我们打通了尼洛替尼的合成路线,得到目标产物尼洛替尼。同时对路线中的单元反应一一进行了优化,并对关键单元反应进行大量优化,尝试新的路线,最终我们成功实现对关键中间体化合物6合成工艺的改进。新合成路线,原料廉价易得,反应条件温和,反应收率更高,并简化后处理过程,更适于工业化生产。对于其他单元反应的工艺优化虽然没有取得显著的成果,但是在原有工艺的基础上也都有所改善。
尼洛替尼;药物合成;流程优化;白血病
北京化工大学
硕士
药学
乔仁忠
2016
中文
TQ463.53
95
2017-01-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）