基于n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的聚合物纳米载药体系的肿瘤靶向性能研究
癌症是世界上难以治愈且死亡率高的疾病，但随着纳米技术的发展与应用，纳米载药体系为实现肿瘤安全有效的治疗带来了希望。纳米技术载药体系的小粒径优势能够靶向输送药物，有望克服传统小分子药物治疗过程中的种种局限性，改善药物治疗效果，降低毒副作用。水溶性聚（N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺）的生物相容性好、无毒、非免疫原性并且具有可以功能化的基团，在抗肿瘤纳米载药体系的构建中具有很好的应用前景。 本论文基于聚（N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺）开展两部分研究工作。 第一部分工作利用可逆加成-断裂链转移(RAFT)自由基聚合方法构建具有长循环特性、酸响应性药物释放能力以及特异性肿瘤被动靶向能力的两亲性嵌段聚合物，分别在聚合物的亲水段和疏水段修饰主动靶向分子环状RGD，并利用细胞实验和动物实验对主动靶向分子修饰后的药物载体的肿瘤靶向能力和体内药代动力学性能进行评价。通过固定疏水段调控亲水链段的长度，研究了系列聚合物经环状RGD修饰后的生物分布。在细胞水平上而言，无论在亲水段或疏水段引入靶向分子均有助于提高对肿瘤细胞的靶向作用，但是就动物水平而言，环状RGD的修饰会减弱亲水链段对聚合物疏水段的保护作用，进而使体系的肿瘤靶向性降低，使药物载体大量地在肝脏和肾脏富集。 本论文第二部分工作针对传统化疗过程中单一药物治疗易出现肿瘤细胞耐药性的问题研究了多重载药纳米粒子对耐药肿瘤的抑制效果。以生物相容性的VE-PHPMA作为表面活性剂，PDLLA-b-PHPMA为高分子载体，药物-PLGA(阿霉素，紫杉醇，7-乙基-10-羟基喜树碱)偶联物为前药，利用纳米共沉淀的方法制得高载药量、高稳定性且无需除去表面活性剂的多重载药缓释纳米粒子。通过细胞毒性试验确定了游离药物两两联合及三种同时联合使用的细胞生长抑制效果，并以此为依据探索多重载药纳米粒子的最适药物组合比例。通过在细胞水平和动物水平对纳米粒子抗多药耐药性的评价表明，该体系有望通过发挥纳米粒子和协同治疗的多重优势从而克服肿瘤的多药耐药性。
抗肿瘤药物;载药体系;N--(2--羟丙基)甲基丙烯酰胺;靶向性;多药耐药性
北京化工大学
硕士
药学
甘志华
2016
中文
R979.1
96
2017-01-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）