基于n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺及丙交酯/乙交酯的两亲性嵌段共聚物的合成及生物学表征
随着抗肿瘤药物研究的深入，高分子聚合物材料在药物载体领域的运用越来越广泛，聚合物药物载体可通过物理包埋或化学键合药物的方式构建新型给药体系。聚[N（-2-羟丙基）甲基丙烯酰胺](PHPMA)，内消旋聚丙交酯(PDLLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等作为高分子聚合物材料引入药物传递系统(DDS)后，可体现出良好的生物相容性，在提高疏水药物在水溶液体系溶解度、降低药物不良生物毒性的同时，可提高药物在肿瘤部位的富集效果。 本论文以PHPMA、PLGA等聚合物为基础，以PDLLA为疏水嵌段，制备两亲性嵌段聚合物纳米粒子和胶束，对聚合物的合成路径、纳米粒子等的制备及生物学性能进行研究。 本研究设计以羟基功能化的小分子链转移剂为基础通过1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)催化开环聚合(ROP)制备分子量分布较窄(PDI＜1.1)的PDLLA，再从所制备的PDLLA大分子链转移剂出发，在较温和条件下通过可逆加成链断裂转移(RAFT)聚合制备PDLLA-b-PHPMA两亲性嵌段共聚物(PDI＜1.2)，此法与文献报道方法相比实验步骤明显减少，所得聚合物的分子量可控性以及分子量分布极大改善。以此嵌段聚合物为基础分别使用高压微射流均质机(MicrofluidizerTM M110P)和透析法制备聚合物纳米粒子和胶束，通过物理包埋的方式包载荧光探针尼罗红及花氰染料Cy7.5，分别在细胞和小动物层面对其生物学性能进行考察。结果表明与传统的PDLLA-b-PEG聚合物纳米粒子相比，PDLLA-b-PHPMA拥有相似的血液循环时间和更优的生物分布，在作为PDLLA-b-PEG替代物的应用方面具有很好的前景。 研究过程中我们发现直接通过PDLLA-b-PHPMA纳米粒子负载疏水性药物载药量较低。为解决上述载药量过低问题，我们通过开环聚合制备PLGA聚合物，将端羟基转化为端羧基和肼键后，分别与疏水性抗肿瘤药物阿霉素(DOX)，紫杉醇(PTX)，7-乙基-10羟基喜树碱(SN38)键合，并利用RAFT聚合制备的低分子量VE-PHPMA为乳化剂制备纳米粒子。此法可有效提高亲脂性药物在纳米粒子中的载药量;同时可通过EPR效应对肿瘤部位实现被动靶向作用，增加药物的肿瘤富集;此外，使用所得的聚合物-药物偶联物制备单一和混合给药的纳米粒子，结果表明多种聚合物-药物偶联物混合给药有利于克服肿瘤细胞多药耐药性(MDR)，增强药物抑瘤效果。
药物载体;聚(N-2-羟丙基)甲基丙烯酰胺;聚乳酸-羟基乙酸共聚物;内消旋聚丙交酯;合成工艺;生物学性能
北京化工大学
硕士
药学
甘志华
2016
中文
TB347
106
2017-01-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）