阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究
本课题研究了首例新型长效β-内酰胺酶抑制剂-阿维巴坦的全合成工艺，并对目前应用最广泛的β-内酰酶抑制剂-他唑巴坦的合成工艺进行了优化。主要工作如下: 1、本文完成了阿维巴坦的全合成及初步优化工作。本文以含天然手性的L-焦谷氨酸为起始原料降低了合成难度;本文用硫叶立德开环增碳避免了重氮甲烷增碳存在的安全隐患;本文用苄氧胺盐酸盐直接氯代缩合，避免盐酸氯代时保护基易酸解的缺陷，使单步收率达到95％;本文采用相转移催化合成哌啶环系的方法有效缩短了反应时间;本文深入研究了酮肟还原核心步骤反应理论及影响因素，同时用三叔丁基氢化铝锂催化还原，使主副异构体比例有所提高，本文给出了新路线解决手性问题，并得以实施;本文采用饱和氨甲醇溶液氨解脱保护，避免了氨水脱保护时水相的部分产品损失问题，使单步收率达到95％;本文用CDI合成缩脲环，解决了三光气合环时的二聚问题，使合环单步收率有所提高;本文用钯碳氢气和三氧化硫-吡啶复合物同时进行脱苄磺化反应缩短了反应周期。 2、本文立足他唑巴坦传统工艺，以6-APA为原料对其全合成工艺进行了优化，总收率达16％。本文对卤化、亚砜化、酯化、去卤化反应条进行优化，使四步收率达到66％，本文用双氧水-二氧化硒催化氧化，使亚砜化反应更温和，反应粗收率达到90％以上。本文用溴-亚硝酰正离子两相反应进行合环，解决了卤化铜合环时反应不完全、引入重金属等问题。本文建立了热重排开环、卤化环化及叠氮取代反应的液相条件。同时作者采用添加相转移催化剂的方法使卤化环化反应时间由6h缩短为4h。本文提出采用叠氮季铵盐进行亲核取代的方法，并得以实施。
酶抑制剂;阿维巴坦;他唑巴坦;合成工艺
北京化工大学
硕士
药学
乔仁忠
2016
中文
TQ464.8
114
2017-01-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）