急性早幼粒白血病细胞中硝基苯乙烯衍生物通过RXRα诱导PML-RARα降解的作用机制研究
急性早幼粒细胞白血病是一种由遗传染色体易位所导致的特殊类型的恶性白血病。在确诊的病例当中，有超过95％的患者是由于15号染色体上的PML基因与17号染色体上的RARα基因易位产生的PML-RARα融合基因所导致。核受体RXRα在PML-RARα的致病过程中发挥至关重要的作用，它可以通过与PML-RARα相互作用而使PML-RARα复合物更紧密地结合在靶基因上。尽管目前ATRA和Arsenic在治疗PML-RARα所诱发的白血病中取得了巨大的成功，但是耐药性和毒副作用仍然是APL治疗中亟待解决的问题。因此，研究新的APL的治疗思路和新的PML-RARα蛋白的调控药物就显得极其重要。 Z-10是我们课题组近期鉴定出来的一种新型的RXRα的硝基配体。我们在研究中发现Z-10可以显著诱导NB4细胞中的PML-RARα降解和NB4细胞的凋亡。NB4-LR1和NB4-LR2是ATRA抵抗的APL细胞系，与ATRA不同Z-10同样可以诱导这两种细胞的PML-RARα降解和凋亡。高于生理浓度的ATRA在使PML-RARα蛋白降解的同时也会使RARα降解，这也是其产生毒副作用的原因之一。我们的研究发现Z-10虽然能够显著的诱导PML-RARα的降解，但是对RARα却无明显的作用。在机制研究中，我们发现RXRα能够稳定PML-RARα，这可能是通过它们之间的相互作用来实现的。Z-10能够显著的抑制PML-RARα和RXRα的相互作用，但是却不影响RARα和RXRα的相互作用，这也解释了为什么Z-10能够特异性的诱导PML-RARα降解。Z-10同RXRα/C432S突变体不结合，Z-10也不能抑制此突变体和PML-RARα的结合，这说明Z-10是通过结合RXRα来抑制RXRα和PML-RARα的相互作用。在COS-7细胞中，我们发现过表达RXRα能够部分抵抗Z-10所诱导的PML-RARα的降解，这也进一步揭示了Z-10通过抑制RXRα和PML-RARα之间的相互作用来诱导PML-RARα降解。最后我们发现一些Z-10的衍生物具有更强的诱导PML-RARα降解和NB4细胞凋亡的功能，揭示了进一步开发优化的Z-10衍生物的可行性。 因此，我们的研究可能为APL新型靶点药物的开发提供一些新的思路。对Z-10及其衍生物的研究，有望开发出毒副作用更小的以及治疗ATRA抵抗的APL的先导药物。
硝基苯乙烯衍生物;药理活性;基因融合;蛋白调控;急性早幼粒白血病
厦门大学
硕士
药理学
张晓坤;周虎
2016
中文
R973
73
2016-10-09（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）