若干丹参酚酸的降解和解离性质研究
丹参是活血化瘀要药。酚酸类成分作为丹参中重要的活性成分，如丹酚酸B、紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸C和丹参素等，具有抗氧化、抗高血压、抗纤维化和神经保护等活性。丹参酚酸的降解和解离在丹参制剂生产中广泛存在，适量降解可产生药理活性侧重不同的多种酚酸，有利于丹参制剂发挥多成分多靶点整合调节的药效，但同时也会影响丹参制剂质量的一致性和稳定性。本文研究了若干丹参酚酸的降解和解离特性，主要内容包括以下几个方面: 1.建立丹酚酸B降解动力学模型。丹酚酸B在高温和高pH值条件下会以更快速率降解。本研究考虑丹酚酸B降解反应与逆反应，及降解产物紫草酸和丹酚酸E的降解反应，建立了丹酚酸B降解过程的动力学模型。通过拟合获得了降解动力学常数，拟合结果和实验值符合良好。用所建立的模型预测丹参酚酸混合物的降解规律，发现计算值和实验值差距较小，说明所建模型的预测能力良好。 2.应用丹酚酸B降解动力学模型优化丹参提取工艺。本研究将所建立的丹酚酸B降解动力学模型用于优化丹参提取工艺。采用敏感性分析辨识出丹参提取工艺的关键参数为提取温度、提取时间和pH值。采用Monte-Carlo算法模拟出关键工艺参数的波动，以90％为达标概率，计算获得了丹参提取工艺的设计空间并成功验证。验证实验结果表明，模型预测性能良好，所建立的丹酚酸B降解动力学模型可以用于优化丹参提取工艺参数。 3.在线紫外光谱法监测紫草酸的降解过程。根据紫草酸的降解产物推断其降解途径主要是:异构化、酯键水解、脱羧和氧化。紫草酸降解过程基本符合一级不可逆动力学模型。紫草酸降解在溶液pH值升高时加快，在隔绝氧气时减慢。测定紫草酸降解过程紫外光谱并进行多元曲线分辨-交替最小二乘(MCR-ALS)分解，获得3个组分，推测分别为紫草酸、紫草酸异构体和紫草酸的其它降解产物。发现将不同实验条件下获得的光谱数据矩阵融合后进行MCR-ALS分解可以分辨出更多组分。采用偏最小二乘法(PLS)对紫草酸降解过程紫外光谱和浓度建模，所得模型预测能力良好。 4.液液平衡法测定酚酸类成分的解离常数（pKa值）。以丹参酚酸为例，提出了一种用于测定pKa值的新方法——液液平衡法。该法实施中需要通过实验测定Dapp值和平衡时水相pH值，然后根据水相pH值和Dapp值之间的定量关系拟合获得酚酸类成分的pKa值。该法可以在待测混合物体系中大部分成分未知的情况下，同时测定其中多种活性成分的解离常数。此外，还可以获得酚酸的分子分配系数和离子分配系数等基础数据。这些基础数据可以为活性成分分离纯化过程中溶剂选择和参数优化提供参考，也可以用于指导活性成分相关的制剂过程。拟合获得了丹参水提物中丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸、丹参素、丹酚酸A和咖啡酸的pKa值。其中丹酚酸A和紫草酸的pKa值为首次报道。
丹参酚酸;解离性质;活性成分;丹参制剂;药理活性;制剂质量
浙江大学
硕士
药学
瞿海斌
2016
中文
R284.2;R285
77
2016-09-14（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）