Mst1和Mst2激酶调节吞噬细胞抗菌活性的作用机理研究
致病菌引发的恶性化脓和不可控感染一直是临床治疗的一项棘手难题。当细菌侵入后，天然防御细胞如巨噬细胞、嗜中性粒细胞等立即响应，识别并吞噬致病菌的同时调动胞内线粒体和NADPH氧化酶向吞噬泡内释放大量的活性氧(ROS)，进而实现杀伤和清除细菌的功能。当这类细胞不能充分发挥杀伤和清除病原体的功能时，即使入侵的细菌数量较少或是致病力不强，也可能诱发机体破损部位或组织器官产生脓肿溃烂、炎症因子风暴和组织坏死，最终导致败血症或致死性脓毒性休克。 而在这一过程中吞噬细胞如何驱动线粒体向吞噬泡募集并将产生的ROS释放到吞噬泡内就显得尤为关键，然而其中的调控机制并不为人所知。本文研究发现，Mst1和Mst2蛋白激酶(Mst1/2)可以通过驱动线粒体向细菌吞噬小泡募集调节线粒体ROS(mtROS)的产生，进而发现了一条从鲜为人知的依赖于TLR和Hippo信号通路激活的天然免疫宿主防御性信号通路。 本文研究发现在发生细菌感染时，TLR信号通路促进Mst1/2激酶活化，活化的Mst1/2能够激活Rac1和Rac2来实现线粒体向吞噬泡募集的调控。同时，活化的Rac1和Rac2与TRAF6结合并被K63位泛素化修饰后与之解离，泛素化修饰的GTP-Rac1/2参与细胞膜上NADPH氧化酶复合物装配并发挥ROS释放作用。另一边，与GTP-Rac1/2解离的TRAF6迅速与线粒体蛋白ECSIT形成复合体介导线粒体向吞噬小泡募集，与NADPH氧化酶协同向吞噬小泡内释放ROS，从而杀伤和清除致病细菌。而在Mst1/2 cDKO小鼠中放回特异性髓系细胞表达的持续激活Rac1(Rac1G12V)后，巨噬细胞中活化的Rac1会驱动线粒体向吞噬泡募集并协同释放ROS，增强了Mst1/2 cDKO小鼠对细菌的抵抗力。 而由Rac2第57位天冬氨酸突变导致的人类免疫缺陷综合症的内在机制也得到了很好的解释，即低活性的Rac2阻断了TRAF6与ECSIT结合所介导向吞噬泡内释放ROS这一过程。 综上所述，本文研究发现了一条在吞噬细胞中非常关键的细菌清除信号通路TLR-Mst1/2-Rac-TRAF6/ECSIT，这也是天然免疫宿主防御系统中调控吞噬细胞发挥抗感染作用的防御性信号通路。 本文研究为设计和开发针对这条天然免疫防御性信号通路关键蛋白的抗感染药物提供了微观分子水平的全新的视觉，为今后致病菌感染性疾病或遗传性吞噬细胞免疫缺陷综合症的治疗提供了坚实的理论依据。
Mst1蛋白激酶;Mst2蛋白激酶;吞噬细胞;活性氧;抗菌活性
厦门大学
博士
微生物学
周大旺;陈兰芬;宋思扬
2015
中文
R392.12
117
2016-06-23（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）