载纳米药物温度敏感性水凝胶在眼表给药的研究
目的： 目前，商用眼部药物90％都是滴眼剂，此剂型以其研发简单，成本低廉以及依从性好等优点而广受青睐，但这种类型滴眼剂生物利用度不高，在眼表的滞留时间很短，通常只有少于5％的药物能够穿透角膜，到达靶部位并发挥作用效果。 本课题在双氯芬酸/可降解聚合物纳米粒子的基础上引入了一种温度敏感性水凝胶F-127，希望该新型的纳米复合水凝胶制剂能结合两种体系的优点，在眼表给药的过程中，既能够提高药物的组织穿透能力，又能延长药物在眼表的滞留时间，最终使药物的生物利用度得到提升，同时尽可能避免或减轻副反应的发生。 方法： 本实验首先采用甲氧基聚乙二醇(MPEG)引发己内酯(ε-CL)开环聚合反应的方法以及溶剂扩散法制备双氯芬酸/可降解聚合物纳米粒子，然后向合成的纳米胶束中引入温敏性水凝胶F-127，制成双氯芬酸纳米复合水凝胶制剂。之后对合成的纳米复合水凝胶制剂进行物理性质的表征，包括对该制剂透光学性能的考察，以及流变学性能的考察。通过体外释放实验了解纳米复合水凝胶制剂的释放特性，在新西兰白兔眼表做Draize实验考察该制剂是否有刺激性，是否会使兔眼部发生不良反应或引起眼部病理或生理的改变。随后通过对比商用双氯芬酸滴眼液在新西兰白兔眼表的滞留时间，来判断该制剂是否能显著延长药物在眼表的作用时间，最后通过新西兰白兔的体内药物代谢动力学实验绘制双氯芬酸药-时曲线，定量地说明新型的纳米复合水凝胶制剂是否能明显提高双氯芬酸药物的生物利用度。 结果： 首先，纳米复合水凝胶制剂的透光学实验结果显示，不含药物的空白水凝胶透光率为95％，是完全透明的材料，因此将之应用于眼表给药可能是非常理想的选择。而当我们在此水凝胶中包裹双氯芬酸时，纳米复合水凝胶制剂的透光率也受到了轻微的影响，随着包裹药物浓度的增大，透光性逐渐下降。基于上述实验结果，我们选择了双氯芬酸的载药量为0.1％的纳米复合水凝胶制剂进行后续实验，此载药量的纳米复合水凝胶的透光率为91％，为透明状态，同时也能保证给药后，眼表的双氯芬酸药物的浓度能达到最小有效浓度并维持一段时间。流变学实验结果表明，纳米复合水凝胶制剂的相转变温度为23℃，低于体表温度，因此，在给药后，纳米复合水凝胶制剂能迅速地由溶液状态转变为凝胶态，此时损耗模量(G")小于储存模量(G')，且23℃以上，制剂的储存模量也一直维持在104Pa不改变，这种状态下的纳米复合水凝胶制剂如同一块柔软的果冻，既能对抗眼部的物理及生理冲刷，又不与相邻的组织产生强烈的摩擦，从而造成眼部病理生理上的改变。体外释放实验说明，双氯芬酸纳米复合水凝胶制剂没有突施现象，在体外能持续释放7小时并释放完全。另外，增大包裹在其中的双氯芬酸的含量并没有显著影响水凝胶的缓释性能。眼表滞留时间实验结果显示，相对于现在市面上常用的双氯芬酸钠滴眼液，新型纳米复合水凝胶制剂起效时间会稍慢，这是因为在给药后，双氯芬酸钠滴眼液将直接分布于眼表而纳米复合水凝胶制剂会经历水凝胶交联网状结构崩解的过程。5分钟后，双氯芬酸钠滴眼液通过各种渠道已在眼表流失，而纳米复合水凝胶制剂则仍滞留于眼表，此滞留时间长达30分钟。最后，由体内药物代谢动力学的数据可知，双氯芬酸纳米复合水凝胶制剂的药-时曲线下面积约为双氯芬酸钠滴眼液的9倍，最大有效浓度约为前者的6.5倍，这说明双氯芬酸纳米复合水凝胶比起双氯芬酸钠滴眼液有着更好的生物利用度。 结论： 双氯芬酸纳米复合水凝胶制剂能显著提高双氯芬酸的生物利用度，并能够长时间地维持前房的药物浓度，从而既有可能减少患者给药的次数，使患者获得更好的用药体验，同时也可以适当避免频繁给药所带来的副反应，因此纳米复合水凝胶制剂是一种十分理想的可用于眼部给药的药物运输体系。
眼部给药;双氯芬酸;温度敏感性水凝胶;生物利用度
温州医科大学
硕士
遗传学
陈浩;李星熠
2015
中文
R988.1
53
2016-03-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）