亚洲人群β链蛋白异常表达与胃癌预后关系的Meta分析
背景和目的： 胃癌的发生及发展是一个复杂的、多基因、多因素参与的过程，研究表明多种信号通路的异常活化及紊乱引起的分子生物学变化导致胃癌的发生与发展，这些信号通路的关键因子，也成为许多抗肿瘤药物的作用靶点。 上皮细胞间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞间粘附能力下降、消失，上皮细胞运动能力增强，同时其表型发生变化获得间质细胞表型，这是肿瘤侵润及转移的一个关键的生物学过程。多种信号通路参与了EMT的发生，如Wnt信号转导途径、TGF-p/Smad途径、HIF通路等，这些通路间的多种交叉蛋白相互影响及作用共同调节EMT的发生。 β-catenin是一种多功能蛋白质，是Wnt/β-catenin信号通路的关键因子，其在细胞膜、细胞质及细胞核均可以出现表达。β-catenin在细胞膜的表达跟E-cadherin及肌动蛋白细胞骨架相关，它的作用是促进细胞间的粘附从而限制了肿瘤的生长。β-catenin在细胞质及细胞核的表达主要参与Wnt/β-catenin通路的调控。在Wnt通路激活时，Wnt蛋白与细胞膜上的受体结合，松散蛋白(Disheveled，DSH)被磷酸化激活，抑制了糖原合成激酶3β(GSK-3β)，使β-catenin不被磷酸化，处于去磷酸化的β-catenin避免了泛素水解系统降解，积累的β-catenin达到一定的水平后进入细胞核，与细胞核内Tcf/Lef家族的转录激活因子的协同作用，激活如E-cadherin、cyclinD1、c-myc等Wnt信号通路相关靶基因的转录，控制正常细胞生长、分化、增殖、凋亡及肿瘤细胞的侵润和转移等生物学活性，而持续的β-catenin的入核转运可诱导EMT现象的发生。 考虑胃癌在亚洲的高发病率及死亡率，研究该地区人群中β-catenin异常表达与胃癌的关系有利于对该地区胃癌患者预后进行评估，所以我们对现有的研究结果进行Meta分析，以探索β-catenin对于胃癌患者预后及肿瘤临床病理特征的意义，并且进一步评估检测β-catenin在不同细胞结构上的表达对于胃癌患者的价值，指导临床的应用。 材料与方法： 利用计算机电子检索Medline(PubMed)、Embase、Web of Science、CochraneLibrary,维普、万方、CNKI七个数据库，检索时间截止至2015年1月，手工检索已纳入的文献、相关的综述、Meta分析后的参考文献，更进一步获取符合纳入标准的文献。文献的纳入标准:(1)目的为评估亚洲人群β-catenin的表达与胃癌患者生存期、胃癌组织临床病理特征的关系;(2)文献研究中被检测的标本为人的胃癌标本;(3)应用免疫组织化学染色法检测β-catenin在组织的表达表达水平。文献排除标准:(1)非中文或英文文献(2)文献类型为病例报告、综述、述评、Meta分析、不能提供原始数据的会议摘要;(3)文献中研究存在严重研究设计缺陷，文献非原始研究报告，文献数据重复、数据不完整，无法提供可提取数据;(4)无明确β-catenin在组织细胞表达位置，无定义β-catenin在对照组正常组织的表达标准及异常表达标准。纳入文献后进行信息提取，提取的数据包括:(1)文献研究的一般特征:第一作者姓名、文献发表年份、研究地区、研究人数（采集标本数目）、研究对象年龄范围、纳入及排除标准;(2)研究的干预及结果特征:免疫组织化学染色方法及应用的抗体来源、β-catenin表达的定位、β-catenin正常及异常表达的定义、肿瘤的临床病理特征，如肿瘤大小、分化程度、Laden分型、淋巴结转移情况、远处转移情况、侵润深度、TNM分期等。应用纽卡斯尔-渥太华文献质量评价量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS)对纳入研究的方法学质量进行评价。 统计分析方面，通过合并风险比(hazard Ratio，HR)及其95％置信区间来评估β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期的关系，包括直接录入HR数据及通过生存曲线提取HR数据。合并比值比(odds ratio，OR)及其95％置信区间以评估β-catenin的异常表达与胃癌临床病理特征，如肿瘤大小、Lauren分型、分化程度、淋巴结转移、远处转移、侵润深度、临床分期等的关系。按照β-catenin的异常表达的定义进行分亚组分析。计算所得的结果通过森林图表达出来。 结果： 通过对7个数据库进行检索，按照纳入、排除标准进行筛选，最后纳入40篇文献，其中10篇涉及评价β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期的关系，38篇涉及评价β-catenin的异常表达与胃癌临床病理特点的关系。应用纽卡斯尔-渥太华文献质量评价量表对纳入文献进行质量评价，所有文献都定义为高质量，无低于5分定义为低质量的文献。主要分析结果应用森林图表示。 纳入的评价β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期关系的研究的HR为0.53～5.16，Meta分析合并的HR为1.83(95％CI:1.21～2.78)，提示β-catenin的异常表达与β-catenin正常表达对比，增加了胃癌患者的死亡风险，提示不良预后，研究间存在统计学异质性(I2=83％，P＜0.00001)。按β-catenin异常表达的不同定义进行亚组分析，β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加与胃癌患者生存期关系有统计学相关(HR=2.98，95％CI:1.52～5.84)，β-catenin的表达提示不良预后;β-catenin在细胞核表达增加(HR=1.39，95％CI:0.82～2.36)、在细胞膜表达缺失(HR=1.31，95％CI:0.23～7.41)与胃癌患者生存期关系无统计学相关，两个亚组研究间存在异质性(I2=77％～93％)。 纳入的评价β-catenin的异常表达与肿瘤大小关系的研究的OR为0.62～2.69，Meta分析合并的OR为1.31（大于5cm vs小于5cm，95％CI:1.00～1.71），研究间不存在统计学异质性(I2=0％，P=0.63)。亚组分析结果，β-catenin在细胞膜表达缺失、β-catenin在细胞质及细胞核均表达增加、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加均与肿瘤大小无统计学相关，各亚组间的研究间不存在统计学异质性。 纳入的评价β-catenin的异常表达与Lauren分型关系的研究的OR为0.16～1.98，Meta分析合并的OR为0.40(肠型胃癌vs弥漫型胃癌，95％CI:0.23～0.71)。森林图中提示研究间存在统计学异质性(I2=65％，P=0.004)。亚组分析结果，β-catenin在细胞核表达增加与Lauren分型无统计学相关（肠型胃癌vs弥漫型胃癌:OR=1.36，95％CI:0.59～3.14）。各亚组间的研究间不存在统计学异质性(I2=0％～48％)。 纳入的评价β-catenin的异常表达与分化程度关系的研究的OR为0.45～34.36，Meta分析合并的OR为3.29(未/低分化vs中/高分化,95％CI:2.67～4.06)。森林图中提示研究间不存在统计学异质性(I2=31％，P=0.07)。亚组分析结果，β-catenin在细胞核表达增加(OR=2.16，95％CI:0.69“.72)、在细胞膜表达缺失(OR=1.79，95％CI:0.79～4.02)与肿瘤分化程度无统计学相关。β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加(OR=3.80，95％CI:2.68～5.40)、β-catenin在细胞质及细胞核均表达增加(OR=2.67，95％CI:1.74～4.08)、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加(OR=3.93，95％CI:2.66～5.81)与肿瘤分化程度有统计学相关。三个亚组间的研究不存在统计学异质性(I2=0％～48％)。 纳入的评价β-catenin的异常表达与淋巴结转移关系的研究的OR为0.21～51.00，Meta分析合并的OR为2.98(有淋巴结转移vs无淋巴结转移，95％CI:2.24～3.96)。森林图中提示研究间存在统计学异质性(I2=53％，P=0.0003)。亚组分析结果，β-catenin在细胞核表达增加(OR=1.75，95％CI:0.35～8.87)、在细胞膜表达缺失(OR=2.28，95％CI:0.60～8.68)、β-catenin在细胞质及细胞核均表达增加(OR=1.89，95％CI:0.74～4.87)与肿瘤是否发生淋巴结转移无统计学相关。 结论： 1.本Meta分析纳入10篇文献评估在亚洲人群中β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期关系，结果表明β-catenin的异常表达与胃癌患者不良预后相关，可能是胃癌患者不良预后的预测因子。 2.本Meta分析纳入38篇文献评估在亚洲人群中β-catenin的异常表达与胃癌临床病理特征的关系，结果表明β-catenin的异常表达与肿瘤大小、Lauren分型、分化程度、是否淋巴结转移、是否远处转移、侵润深度、临床分期等相关，可能是胃癌侵润与进展的一个预测指标。
胃癌;β-链蛋白;异常表达;临床预后;Meta分析
南方医科大学
硕士
内科学（消化系病）
姜泊
2015
中文
R735.2;R730.7
72
2016-03-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）