Her-2表达与食管癌预后关系的Meta分析
背景：食管肿瘤是世界上第8大常见的肿瘤，据报道2012年全球的新发病例数为456，000例（占所有新发肿瘤的3.2％），因罹患食管癌的患者死亡的人数为400，000例（占所有肿瘤死亡原因的4.9％），居所有肿瘤的第6位。我国是世界上食管癌的发病的高发区之一，发病率居世界之首，然而西方国家的食管癌发病率目前也在逐年攀升，根据《2012中国肿瘤登记年报》的报道，我国食管癌发病率为22.14/10万，居各类恶性肿瘤第5位;死亡率为16.77/10万，居第4位。食管癌早期的临床症状往往比较隐匿，一般患者到医院就诊时多为晚期。西方国家的食管癌患者组织类型主要以腺癌为主，而在我国则主要是以食管鳞癌为主，占90％以上。近年来，随着手术方式、化疗和放疗技术的发展，食管癌的临床治疗有了很大的进展，但5年总生存率仍然低于20％，但Ⅱ A～Ⅲ期食管鳞癌单纯手术的5年生存率仅为20.6％～34.0％。癌症的发生机制目前仍未完全明了，其发生、发展被认为是一个多因素引起的复杂生物学过程。环境及生活习惯是被认为是外在因素之一，内在因素则更多是受癌基因是否被激活的影响、抑癌基因是否被灭活，细胞增殖的调控有否失常和遗传过程中基因是否突变。当今肿瘤研究的热点是从基因水平探讨癌症发生及进展的规律，并探索影响癌症的发展及其预后的相关分子生物学标记物，以期在分子生物水平上对癌症的预防及治疗有进一步发展。 Her-2/neu(C-erbB-2)为原癌基因，在上世纪的80年代初Shih等在乙基亚硝所导致的大鼠神经母细胞瘤中发现的，该类基因通常仅在胎儿时期进行表达，在成年阶段不表达或仅低水平表达在某些组织中。人Her-2是EGFR家族的重要成员之一，EGFR家族属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体，其主要成员包括Her-1(EGFR)，Her-2，Her-3，Her-4等，他们的分子结构非常类似，当其配体与其受体结合时，往往会导致一连串的级联反应，从而触发众多的信号传导，引起细胞的结构及行为的改变。EGFR家族的主要功能为通过影响细胞的增殖、分化、凋亡及内环境的稳态等环节，对细胞的增殖和分化产生不可缺少的重要的作用。其主要机制为当配体与家族的受体结合后，激活中的受体的酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinase，TPK)，从而引起细胞生长周期调控的改变，TPK会激活信号传导系统，刺激各种细胞的生长和增殖。 正常情况下Her-2/neu处于非激活状态，目前研究发现Her-2并无特异性的配体，它常与其他受体结合形成二聚体而起作用。此外，原癌基因Her-2/neu的激活能引起一系列反应，包括细胞的分裂和蛋白水解酶的分泌，从而导致细胞的转移能力增强，与肿瘤细胞出现侵袭和转移的现象密切相关。目前研究显示Her-2/neu在肿瘤的发生、发展两个过程中，可能产生了以下的几个作用:①激活PI3K/AKT的信号转导通路，抵制细胞凋亡的过程，并使细胞增殖周期速度加快;②Her-2的表达可使丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/theronine kinase，AKT)及核因子kB等激活，从而使肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNFα)对癌细胞的作用减弱，使宿主对肿瘤细胞的免疫能力降低;③促进基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)的分泌，使肿瘤细胞处于的组织结构发生改变，促使肿瘤细胞出现转移的现象，增强肿瘤细胞的浸润和转移能力;④血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前研究中发现的诱导肿瘤血管生成能力最强的因子之一，Her-2能激活VEGF的启动子，增强细胞的基因转录能力及蛋白水平的表达能力，促使肿瘤组织血管的生成，对肿瘤细胞的生长、增殖起重要作用。近年的研究发现，30％以上的人类恶性肿瘤组织中伴有Her-2高表达，如乳腺癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌等，Her-2在乳腺癌中研究的最多，其表达往往与预后不良相关，表达水平越高乳腺癌分化程度越低、临床分期越晚。 目前Her-2是否与食管癌风险有关，是否为食管癌的预后不良的指标？众说纷芸。关于Her-2与食管癌患者生存期的关系，目前存在两种截然不同的观点:一种观点认为两者关系密切，而另一种观点认为两者无明显相关性。有必要收集以往研究进行总结分析，以期能得到更明确的结论，对赫塞汀是否有机会能成为食管癌病人靶向治疗的靶向药物进行探讨。 目的：不少研究者已经研究人表皮生长因子受体2(Her-2)表达与食管癌的相关性，并利用其判断食管癌的预后，但Her-2是否可以成为食管癌预后的指标仍有争议。现收集国内外有关在食管癌患者组织Her-2表达的临床意义等相关文献，通过Meta分析的方法比较食管癌患者组织中Her-2表达阳性与阴性是否存在临床意义，Her-2表达阳性的患者5年生存期更短或两者并无相关，旨在系统评价Her-2表达与食管癌的发生、发展等生物学行为的关系，为食管癌的综合治疗提供一种新方法，为判断食管癌的生物学行为提供新的手段，为食管癌的靶向治疗开辟一种新的途径。 方法：1、按Meta分析要求制定相应的详细的纳入与排除标准，包括研究对象的特征、检测方法以及结局指标的测量等。 2、根据拟定的标准制定出系统、全面的检索策略。计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI数据库、万方资源数据库、维普期刊数据库于1990年1月至2014年9月公开发表的文献、毕业论文、会议论文集等。检索策略采用主题词与自由词相结合的形式，并经过多次预检索后最终确定，通过南方医科大学图书馆、广东省科技图书馆获得部分文献，并对相关参考文献等进行检索。 3、文献的数据提取:由两位研究者对研究单独地进行纳入及提取数据，如对纳入文献存在分歧则经过两位研究者讨论或交由第三位研究者判断。研究数据提取内容包括:研究的基本信息情况、检测方法、结局判断指标、预后情况等。 4、数据的统计分析:利用Stata.11.0软件进行数据处理和分析，对计数资料使用比值比(Odds Ratio，OR)及其95％可信区间(Confidence interval，CI)表示，研究间的同/异质性检验采用卡方检验来检测，以a=0.10为检验基准，同时辅以I2对异质性进行分析，以判断研究的总体效应是否一致。若研究间不存在明显异质性，则采用固定效应模型;反之，则用随机效应模型。 5描绘漏斗图评估发表偏倚，使用敏感性分析对可能影响的结果的因素进行探计，来增加本结果的稳定性和强度。 结果：1、资料概括本研究共纳入20项研究。共3185例食管癌患者，其中Her-2表达或扩增阳性的患者数是872例，Her-2阴性患者为2313例。其中英文16篇，中文4篇，10个研究分析了亚洲人群。研究的食管癌的病理类型包括食管鳞癌8篇及食管腺癌7篇。8个研究采用免疫组织化学染色法来检测Her-2表达，5个研究采用荧光原位杂交技术，7个研究采用了以上2种方法检测。 2、Meta分析结果 2.1 食管癌患者Her-2表达阳性与表达阴性的患者5年生存期人数的比较:20项研究纳入进行Meta分析，异质性检验，(Chi2=25.91，P=0.13，I2=27％)，采用固定效应模型，结果显示，合并后的OR=0.59，95％CI:(0.48，0.73)，P＜0.00001，由于95％CI不包括1，提示食管癌Her-2表达阳性患者与阴性患者的术后5年生存率差异有统计学意义。 2.2 食管鳞癌患者Her-2表达阳性与表达阴性的患者5年生存期人数的比较:8个研究纳入进行Meta分析，对纳入文献进行异质性检验，研究结果间无统计学异质性(P=0.28，I2=18％)，采用固定效应模型进行合并，OR=0.55，95％CI:(0.40，0.76)，由于95％CI不包括1，提示食管鳞癌中Her-2表达阳性的患者与表达阴性的患者的术后5年生存率差异有统计学意义。 2.3 食管腺癌患者Her-2表达阳性与表达阴性的患者5年生存期人数的比较:7个研究纳入进行Meta分析，对纳入文献进行异质性检验，研究间无统计学异质性(P=0.39，I2=5％)，采用固定效应模型，合并后OR=0.45，95％CI:(0.29，0.72)，由于95％CI不包括1，提示食管腺癌患者中Her-2表达阳性与表达阴性患者的术后5年生存率差异有统计学意义。 结论：在食管癌患者中Her-2表达阳性的患者生存期更短，不同组织类型的分层分析，提示无论是病理组织学类型是鳞癌还是腺癌，Her-2表达均具有较短的5年生存期，说明Her-2表达阳性患者总5年生存期降低，是食管癌预后的不良影响因素，Her-2的表达是食管癌预后不良的一个标志物。因此Her-2的表达的可作为食管癌未来治疗研究的一种新方向，为判断食管癌的生物学行为提供新的手段，为食管癌的靶向治疗开辟一种新的途径。
食管癌;Her-2基因;临床预后;Meta分析
南方医科大学
硕士
外科学（胸心外科）
邹小明
2015
中文
R735.1;R730.7
73
2016-03-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）