pH/还原响应性星形聚氨基酸的合成及其载药性能研究
响应性聚合物的结构、物理和化学性质能够根据外界刺激产生相应改变，其作为药物控释材料能够对病变部位信号刺激作出相应响应，控制药物释放，提高药效，降低副作用，是近年来研究热点之一。本文以生物相容性高的氨基酸为主要原料，设计、合成了具有pH和还原双重响应性的星形聚氨基酸，并对其物理化学性质、载药机理、控释性能及细胞毒性进行了研究。 首先，以谷氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸为原料合成相应氨基酸-N-羧酸酐，通过1HNMR、FT-IR对氨基酸-N-羧酸酐及其反应中间体的化学结构进行表征。以六甲基二硅胺烷(HMDS)依次引发氨基酸-N-羧酸酐开环聚合，然后脱去保护基团得到星形聚氨基酸聚谷氨酸-聚（苯丙氨酸-胱氨酸）(PLG-P(PA-LC))。通过GPC、DLS、1H NMR、FT-IR及元素分析证明合成的聚氨基酸具有星形结构，且可自组装形成粒径为80nm的胶束。星形聚氨基酸胶束具有pH和还原双重响应性，随着pH值由8降低至3，星形聚氨基酸胶束的粒径由80nm急剧增加至1306nm，而zeta电位由-50.1mV升高至-2.6mV;在还原环境下胶束的核内结构发生解离，星形聚氨基酸胶束的粒径增加至255nm。 以阿霉素(DOX)和白藜芦醇(RES)作为模型药物进行包载和体外释药性能研究。结果表明载药量可通过改变星形聚氨基酸中各组分的比例进行调控，随着星形聚氨基酸疏水比例的增加，DOX的载药量降低，而RES的载药量增加。通过载药机理的研究证明DOX和RES分别通过静电作用和疏水作用包载于星形聚氨基酸胶束。体外释药结果表明星形聚氨基酸胶束具有pH和还原响应控释性能，pH值由7.4降低至5.5，DOX的72h累计释药量增加至70％，RES的72h累计释药量降低至21％; DTT浓度由0mM增加至10mM，DOX和RES的释药速率加快，72h累计释药量分别达到35％和80％;在pH=5.5和DTT=10mM(模拟胞内环境)，DOX和RES的72h累计释药量分别超过85％和68％。 体外细胞实验表明，星形聚氨基酸的生物毒性较低、细胞摄取能力较强。星形聚氨基酸浓度达到500mg L-1，不同肿瘤细胞的存活率均超过80％。载药星形聚氨基酸胶束能够有效地进入细胞，并在环境刺激下有效释放药物，抑制肿瘤细胞的增殖。负载DOX和RES胶束的细胞毒性高于游离DOX、载DOX胶束，证明DOX与RES具有协同抗肿瘤效应。
聚氨基酸;星形聚合物;pH还原响应性;载药性能;细胞毒性
北京化工大学
硕士
化学工程与技术
乐园
2015
中文
TQ321.2;TQ460.4
81
2015-12-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）