健脾益肾泄浊法对慢性肾脏病5期代谢毒素和肠道菌群的影响
目的：观察补脾益肾方内服联合肾衰灌肠方灌肠对慢性肾脏病5期患者及肾衰大鼠肠道菌群、肠道屏障功能的影响，以及下调代谢毒素水平的作用，评价健脾益肾泄浊法对慢性肾脏病5期的临床和实验疗效，并进一步探讨健脾益肾、通腑泄浊法延缓慢性肾衰竭进展的相关机制。 方法：进行临床研究和动物实验研究。临床研究采用前瞻性非随机对照研究，纳入2013年3月～2014年12月肾病科门诊或住院的脾肾气（阳）虚、湿浊（湿热）瘀血型慢性肾脏病5期患者78例，依据排除标准排除11例，按患者意愿接受西医基础治疗、补脾益肾方汤剂内服及肾衰灌肠方结肠透析治疗，分为对照组和治疗组两组，实际完成研究62例（对照组30例，治疗组32例），退出5例。所有两组患者均给予规范的西医基础治疗;对照组每日以补脾益肾方汤剂内服治疗;治疗组在对照组的基础上每周3次以肾衰灌肠方行结肠透析治疗;治疗8周。观察、记录两组患者治疗前、治疗后临床症状、代谢毒素水平（血肌酐、尿素氮、尿酸、硫酸吲哚酚）、肠道菌群（大肠杆菌、肠球菌、总厌氧菌、双歧杆菌、乳杆菌）、肠道屏障功能（血浆D-乳酸、血浆内毒素）、肾功能（肾小球滤过率）的变化情况。动物实验研究则采用24只大鼠分为假手术组、模型组、口服组、口服+灌肠组，每组6只，在成模后分别给予补脾益肾方水煎剂灌胃（口服）及肾衰灌肠方水煎剂灌肠干预8周，干预后检测各组体重、代谢毒素水平（血肌酐、尿素氮、尿酸、硫酸吲哚酚）、肠道菌群（大肠杆菌、肠球菌、总厌氧菌、双歧杆菌、乳杆菌）、肠道屏障功能（血浆D-乳酸、血浆内毒素）。通过临床和实验研究分析和评价疗效，并进一步探讨健脾益肾、通腑泄浊法延缓慢性肾衰竭进展的相关机制。 结果：⑴治疗前两组的中医症状积分、肾小球滤过率、代谢毒素、肠道菌群、内毒素、D-乳酸的基线情况进行比较，均无显著性差异(P＞0.05)。⑵两组治疗前后中医临床症状积分比较：两组患者治疗后总症状积分较同组治疗前均明显改善(P＜0.01)，但治疗后两组总症状积分比较无显著性差异(P＞0.05)；对照组患者除腰酸膝软、畏寒肢冷、口干、口苦、恶心呕吐、夜尿清长、大便干结无明显改善外(P＞0.05)，其余症状均有改善(P＜0.05或P＜0.01)；治疗组除腰酸膝软、口干、恶心呕吐、脘腹胀满、夜尿清长、大便不实无明显改善外(P＞0.05)，其余症状均有明显改善(P＜0.05或P＜0.01)；治疗后两组组间比较显示治疗组有三项症状（口苦、口中粘腻、大便干结）疗效显著优于对照组(P＜0.05或P＜0.01)；差值比较显示治疗组总症状积分下降幅度明显大于对照组(P＜0.05)，其中治疗组有两项症状（口中粘腻、大便干结）积分下降幅度明显大于对照组(P＜0.01)。⑶两组治疗前后代谢毒素水平比较：治疗前后同组比较:两组治疗后血肌酐、尿素氮、尿酸水平均较治疗前下降，均具有显著性差异(P＜0.01);治疗组治疗后硫酸吲哚酚水平较治疗前下降，具有显著性差异(P＜0.01)，而对照组治疗前后硫酸吲哚酚水平比较无显著性差异(P＞0.05)；治疗后组间比较:两组治疗后血肌酐、尿素氮、尿酸水平比较均无显著性差异(P＞0.05);而治疗后治疗组硫酸吲哚酚水平较对照组降低，具有显著性差异(P＜0.01)；差值比较:治疗组尿素氮、尿酸、硫酸吲哚酚水平下降幅度大于对照组，具有显著性差异(P＜0.01)。⑷两组治疗前后肠道菌群比较：治疗前后同组比较:治疗组大肠杆菌、肠球菌菌落计数较治疗前均明显减少(P＜0.01)，总厌氧菌、双歧杆菌、乳酸杆菌菌落计数较治疗前均明显增加(P＜0.01);对照组大肠杆菌菌落计数较治疗前明显减少(P＜0.01)，肠球菌菌落计数较治疗前变化无显著性差异(P＞0.05)，总厌氧菌、乳酸杆菌菌落计数较治疗前均明显增加(P＜0.01或P＜0.05)，双歧杆菌菌落计数较治疗前变化无显著性差异(P＞0.05)；治疗后组间比较:治疗组的大肠杆菌菌落计数较对照组明显减少(P＜0.05)，肠球菌菌落计数比较无显著性差异(P＞0.05);治疗组的总厌氧菌、双歧杆菌、乳酸杆菌菌落计数较对照组均明显增加(P＜0.01)；差值比较:治疗组大肠杆菌、肠球菌菌落计数下降程度，总厌氧菌、双歧杆菌、乳酸杆菌菌落计数升高幅度均大于对照组，具有显著性差异(P＜0.01)。⑸两组治疗前后肠道屏障功能比较：治疗前后同组比较:两组的D-乳酸、内毒素水平较治疗前均明显降低(P＜0.01)；治疗后组间比较:治疗组D-乳酸水平较对照组明显降低(P＜0.01)，内毒素水平与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)；差值比较:治疗组D-乳酸、内毒素水平的下降幅度均大于对照组，具有显著性差异(P＜0.01或0.05)。⑹两组治疗前后肾功能比较:同组比较两组患者治疗后的eGFR水平较治疗前均明显升高(P＜0.01);治疗后两组eGFR水平组间比较无显著性差异(P＞0.05);两组差值比较无显著性差异(P＞0.05)。⑺两组临床疗效判定比较：对照组30例，显效2例(6.7％)，有效8例(26.7％)，稳定10例(33.3％)，无效10例(33.3％)，总有效率66.7％;治疗组32例，显效4例(12.5％)，有效15例(46.9％)，稳定9例(28.1％)，无效4例(12.5％)，总有效率87.5％。治疗组总有效率较对照组提高，具有统计学差异(p=0.05)。⑻指标相关性分析：肠源性毒素硫酸吲哚酚与常见尿毒症毒素指标血肌酐、尿素氮、尿酸均呈现正相关，而内毒素与尿酸相关性呈正向。硫酸吲哚酚与D-乳酸呈现正相关。硫酸吲哚酚与乳酸杆菌、双歧杆菌、总厌氧菌均呈现负相关，与大肠杆菌、肠球菌呈现正相关，且内毒素与乳酸杆菌、总厌氧菌也呈现负相关。而D-乳酸与乳酸杆菌、双歧杆菌、总厌氧菌呈现负相关。大肠杆菌与总厌氧菌呈现负相关;肠球菌与乳酸杆菌、双歧杆菌、总厌氧菌呈现负相关;总厌氧菌与大肠杆菌、肠球菌负相关;双歧杆菌与肠球菌负相关;乳酸杆菌与肠球菌呈现负相关;且总厌氧菌、乳酸杆菌、双歧杆菌三者之间是正相关的。大肠杆菌、肠球菌与血肌酐、尿素氮、尿酸呈现正相关，总厌氧菌、双歧杆菌与血肌酐、尿素氮、尿酸呈现负相关，乳酸杆菌与尿素氮呈现负相关，且总厌氧菌与患者年龄、病程呈现一定负相关。⑼代谢毒素比较:与假手术组比较，模型组、口服组、口服+灌肠组血肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚有显著性差异(P＜0.01)，尿酸则只有模型组与假手术组比较有显著性差异(P＜0.01);与模型组比较，口服组与口服+灌肠组血肌酐、尿素氮、尿酸有显著性差异(P＜0.01)，硫酸吲哚酚则仅有口服+灌肠组与模型组比较有显著性差异(P＜0.01);与口服组比较，口服+灌肠组血肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚有显著性差异(P＜0.01)。⑽肠道菌群比较:与假手术组比较，模型组大肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、总厌氧菌均有显著性差异（P＜0.05或P＜0.01）;口服组双歧杆菌、乳酸杆菌、总厌氧菌与假手术组比较有显著性差异(P＜0.01);口服+灌肠组大肠杆菌与假手术组比较有显著性差异(P＜0.01);与模型组比较，只有口服+灌肠组大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、总厌氧菌有显著性差异(P＜0.01);与口服组比较，口服+灌肠组大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、总厌氧菌有显著性差异(P＜0.01)。⑾肠道屏障功能比较:与假手术组比较，模型组、口服组、口服+灌肠组D-乳酸、内毒素均有显著性差异(P＜0.01);与模型组比较，口服组与口服+灌肠组D-乳酸、内毒素有显著性差异(P＜0.01);与口服组比较，口服+灌肠组D-乳酸、内毒素有显著性差异(P＜0.01)。 结论：①“脾肾亏虚、浊毒内蕴”是慢性肾衰的中医基本病机。②应用健脾益肾、通腑泄浊法治疗CKD5期的临床及实验疗效均有效，可调节CKD5期患者以及肾衰大鼠肠道菌群、改善肠粘膜屏障功能、下调代谢毒素尤其肠源性毒素硫酸吲哚酚水平，从而改善肾功能，延缓肾衰竭进展。③联合通腑泄浊法的治疗组在改善CKD5期患者临床症状以及提高临床疗效方面优于对照组，且与对照组比较在短期内显著改善了患者浊毒（湿浊、湿热）内蕴的标实证候，显示出应用通腑泄浊法减轻浊毒内蕴是CKD5期的重要治疗方法，而作为通腑泄浊法典型代表的中药灌肠结肠透析治疗是CKD5期的重要中医特色疗法。④健脾益肾法的疗效机制可能与健脾类中药调节肠道菌群，改善肠道屏障功能，以及补肾类中药调节免疫，抑制炎症，减轻氧化应激损伤等作用有关。⑤通腑泄浊法的疗效机制可能与其增加肠道代谢废物及毒素的排泄，调节肠道菌群，改善肠道屏障功能，减少内毒素吸收，或增加肠道益生菌分解利用氮质废物等作用有关。
慢性肾病;中药治疗;补脾益肾方;临床药理
广州中医药大学
博士
中西医结合临床
汪涛
2015
中文
R256.6;R285.6
104
2015-12-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）