原发性肥大性骨关节病Wnt通路相关因子水平和COX-2抑制剂干预后的变化
背景：原发性肥大性骨关节病(primary hypertrophic osteoarthropathy，PHO)是一类罕见的遗传性疾病，以杵状指、皮肤增厚和长骨骨膜增生为特征。目前发现2个基因和该病相关:15-羟前列腺素脱氢酶基因(HPGD)突变导致PHO常染色隐性1型(PHOARl)，阴离子转运蛋白家族2A1（SLCO2A1）突变导致PHO常染色体隐性2型(PHOAR2)，两种基因突变均导致体内前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)代谢障碍，但两种PHO亚型在临床表现上有所差异。Wingless-type(Wnt)通路是骨代谢的重要通路，其抑制剂slcerostin和Dickkopf家族可能在PHO的发病过程中发挥作用。环氧化酶-2(COX-2)抑制剂可以降低PGE2水平，是针对性治疗PHO的有效药物之一，但目前缺乏对其疗效和不良反应的长期随访以及系统性评估。 目的： 1、对本院就诊的27例原发性肥大性骨关节病患者的临床特点进行分析总结; 2、对两种不同突变的原发性肥大性骨关节病亚型进行比较，分析其差异原因; 3、测定原发性肥大性骨关节病患者体内Wnt信号通路相关蛋白水平，探究Wnt通路在原发性肥大性骨关节病发病机制中的作用; 4、观察COX-2抑制剂对于原发性肥大性骨关节病的治疗效果及不良反应。 对象和方法： 1、研究对象:北京协和医院收治的27例原发性肥大性骨关节病患者 2、研究方法: (1)对27例原发性肥大性骨关节病患者进行临床特征总结; (2)基因突变分析:对患者的DNA样品针对致病基因HPGD、SLCO2A1进行PCR扩增及测序，比较不同突变亚型患者的临床特征; (3)Wnt信号通路相关蛋白水平测定:对患者的血标本通过ELISA进行sclerostin、Dkk-1的检测，比较其和正常对照的差异及治疗前后的变化; (4) COX-2抑制剂治疗随访:对入组的原发性肥大性骨关节病患者予安康信60mg每日一次治疗，观察用药0、1、3、6、12个月临床及实验室指标变化以及不良事件发生。 结果： 1.总结27例原发性肥大性骨关节病患者特征，主要临床症状为杵状指、皮肤增厚、骨膜增生三联征，掌跖多汗、关节肿痛亦较为常见，主要并发症包括腹泻、贫血。生化方面，该病表现为炎性指标增高，血清及尿PGE2增高。影像学方面，长骨、指骨骨皮质增厚及肢端骨溶解为典型特征。 2.本研究发现HPGD突变患者7例，SL CO2A1突变患者20例，其性别比、起病年龄、肢端骨溶解程度、血清及尿PGEM水平、并发症均有所不同。 3.原发性肥大性骨关节病患者sclerostin与正常人无显著差异，但COX-2抑制剂治疗后水平显著增高;Dkk-1低于正常对照，在COX-2抑制剂治疗后先降低、后升高。 4.选择性COX-2抑制剂可以有效改善原发性肥大性骨关节病的杵状指、面部皮肤增厚、关节肿痛症状，降低其炎症指标及体内PGE2水平，不良反应少，但停药后可出现症状反复。 结论： 1、总结了国内最大样本原发性肥大性骨关节病患者的临床资料。 2、对两种不同突变亚型的原发性肥大性骨关节病进行比较，提示其临床及生化特征存在显著差异，可能和两种突变机制不同有关。 3、原发性肥大性骨关节病患者Wnt信号通路相关蛋白水平异常，提示Wnt通路和原发性肥大性骨关节病发病机制相关。 4、选择性COX-2抑制剂对于原发性肥大性骨关节病治疗效果明确。
肥大性骨关节病;骨硬素;临床表现;Wnt通路;环氧化酶2抑制剂干预;临床疗效
中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院
博士
临床医学
夏维波
2015
中文
R684.02;R979.5
60
2015-11-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）