新型人类SIRT3催化的去乙酰化反应的抑制剂的设计、合成及生物活性评价
沉默信息调节因子2(Sir2)或者说sirtuins是一个进化上保守的细胞内蛋白去酰化酶家族。它们能催化无论真核或者原核生物体中很多蛋白上特定的侧链酰化赖氨酸的酰基的离去。酵母Sir2是第一个发现的sirtuin，迄今为止，在哺乳动物中包括人体中共发现有7个sirtuins(SlRT1-7)。过去的几年里，sirtuin催化的去酰化反应引起了学者们巨大的兴趣，主要是:(1)因为sirtuin所催化的反应已不断被证明能有效地调节一些非常重要的生物过程，譬如基因转录、代谢和衰老，以及其相对应的在代谢，神经退行，年龄相关的疾病，尤其是癌症方面的治疗潜力;(2)因为它的独特的去酰化化学反应机制。具体来讲，就是sirtuin催化的酰化赖氨酸侧链去酰化不仅仅是一个简单的酰胺水解反应，而是利用NAD+作为共同底物来达到去酰化，催化酰化赖氨酸侧链的酰基的离去，同时烟酰胺从NAD+上离去，生成三个酶反应产物，分别是烟酰胺，酰化赖氨酸去酰化的产物和2'-O-乙酰-二磷酸腺苷-核糖(2'-O-AADPR)。而在7个人类sirtuins中SIRT3是一个非常重要的线粒体内的去乙酰化酶，可以作用于很多关键的代谢酶底物，从而来调节脂肪氧化，氨基酸的代谢以及电子传递等很多重要的生物过程。此外，自从2006年后，对于sirtuin机制导向抑制剂的研究同样引起了广泛的兴趣，对于这类酶催化的去酰化反应的不同种类和不同策略的抑制剂相继被报道，而这类抑制剂可以帮助我们更好的去理解sirtuin催化去酰化化学反应的生物学和药理学方面的知识，并且对于开发在新陈代谢，神经退行，年龄相关的疾病，特别是癌症方面新的治疗方法有着巨大的潜力。 为了更好地理解sirtuin催化的去酰化反应的生物学和药理学方面知识，本论文在导师前期工作的坚实基础上，首先运用强效的Nε-硫乙酰赖氨酸机制导向抑制弹头和不同sirtuins在活性位点的底物特异性的不同的特点，通过对先导化合物进行系统的构效关系研究发现了几个强效的，具有选择性的人类SIRT3抑制剂，除了强效，其中一个抑制剂也是迄今为止选择性最好（相对于SIRT1/2/5/6）的SIRT3抑制剂。随后，我们又将本课题组发现的机制导向抑制弹头硫代甲基氨甲酰赖氨酸应用于所发现的SIRT3选择性抑制剂骨架中，在避免硫氧化代谢后产生的肝毒性的同时，对其sirtuin抑制的进行考察，发现其SIRT1/2/3抑制强度与原来相比有着10倍以内的差别，但是，具有明显强的中和超氧负离子的能力。
沉默信息调节因子2酶;去酰化反应;抑制剂;结构设计;合成工艺;生物活性
江苏大学
硕士
药物化学
郑卫平
2015
中文
TQ464.8
94
2015-10-12（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）