盐酸曲唑酮药物树脂缓释混悬剂的研究
盐酸曲唑酮(Trazodone Hydrochloride，TRDH)是抗抑郁常用药，适用于高龄及伴有焦虑的抑郁症患者。现今抗抑郁临床用药几乎为片剂、胶囊等普通剂型，不利于老年患者吞咽。国内已上市TRDH产品仅有普通片剂，每日需服用多次，血药浓度波动较大。本课题采用离子交换技术和微囊化技术制备利用老年患者服用的TRDH口服液体缓释制剂。全文围绕缓释混悬剂的制备工艺及体内外释药过程及机制进行了研究，主要分为以下五个部分: 一、TRDH药物树脂的制备 本章采用了紫外分光光度法作为研究树脂载药释药过程及规律的定量分析方法。研究了TRDH的溶解性能及其在不同溶液中的稳定性，结果显示TRDH略溶于水，溶解度为（21.58±1.06）mg·mL-1，溶解能力呈pH依赖型，随pH升高而下降。以Amberlite(@) IRP69为药物载体，采用静态交换和动态交换法制备了TRDH药物树脂，并对载药的影响因素进行了考察。通过比较分析，选用静态法作为TRDH树脂的制备方法，处方及工艺为:100mL浓度为4.0 mg·mL-1的TRDH溶液，400 mg Amberlite(@)IRP69，在37℃±0.5℃下进行树脂载药。平衡时间为3h，载药量∞为0.95 mg TRDH/1 mg Amberlite(@) IRP69，药物利用率E为95.0％。 二、TRDH树脂的结合机制与体外释放 本章通过X射线衍射(XRD)和差示扫描热分析(DSC)研究了TRDH和Amberlite(@) IRP69的结合方式。结果表明，TRDH不是物理吸附于树脂中，两者以离子键结合。其次研究了TRDH树脂的体外释药过程及机制，释放条件:温度为37.0℃±0.5℃，转速为100rpm，溶出介质为NaCl溶液(0.15 mol·L-1，900mL)。Viswanathan方程拟合显示TRDH树脂的体外释药为粒扩散过程。 三、TRDH树脂的包衣工艺及处方研究 本章采用乳化溶剂挥干法，以TRDH药物树脂为囊心物，选用合适的阻滞材料制备TRDH缓释微囊。采用f2因子分析法，考察了TRDH树脂微囊化中的各处方和工艺因素。通过单因素考察得包衣工艺为:以900 rpm常温搅拌0.5 h后升温至32℃继续固化4h。正交设计对处方进行了优化，得到TRDH微囊的处方:囊材(Eudragit(@) RS100∶Eudragit(@) RL100=1∶1)用量为TRDH树脂用量的10％，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)用量为囊材用量的14％，PEG400用量为囊材用量的12％。TRDH微囊释药拟合符合一级动力学特征，药物扩散以膜控为主。 四、TRDH缓释混悬剂的制备 本章以沉降体积比(F)和再分散性(RI)等为指标，对各辅料的助悬效果进行了评价。筛选出黄原胶为TRDH微囊的助悬剂，甘油为润湿剂，以改善TRDH微囊的分散效果。单因素考察得TRDH混悬剂处方工艺为:TRDH树脂微囊0.4g、蔗糖0.5 g、黄原胶0.2g、甘油0.5 mL加水至50 mL，其沉降体积比为0.98，再分散性良好。稳定性试验表明，TRDH缓释混悬剂在高温、光照和加速条件下稳定性良好。 五、TRDH缓释混悬剂Beagle犬体内药物动力学研究 本章以Beagle犬为动物模型并建立TRDH的体内分析方法，以考察TRDH缓释混悬剂的体内释药行为。以自制缓释混悬剂为受试制剂，TRDH普通片为参比制剂，采用非房室模型对两者的药物动力学参数进行了研究，并评价了两者的相对生物利用度。药动学分析显示，以TRDH普通片作为参比制剂，缓释混悬剂的相对生物利用度为(98.52±5.65)％。TRDH普通片和自制缓释混悬剂体内释药的Cmax分别为（1638.15±78.03）ng·mL-1和（1227.35±100.04）ng·mL-1，Tmax分别为（1.45±0.10）h和（4.93±0.54）h。t1/2分别为（5.94±0.54）h和（12.40±0.97）h。TRDH缓释混悬剂与普通片相比，延长了TRDH的生物半衰期，呈现出一定的缓释效果。
盐酸曲唑酮药物树脂;缓释混悬剂;制备工艺;药物动力学
江苏大学
硕士
药剂学
刘宏飞
2015
中文
R944.16
106
2015-10-12（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）