喜树碱衍生物的定量构效关系研究
喜树碱(Camptothecin，CPT)是最早于我国西藏本土生植物喜树中分离提取的一种五环生物碱，对动物肿瘤及白血病均有明显的抑制作用。1985年Hsiang及其同事发现喜树碱是拓扑异构酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ，TopoⅠ)的专一性抑制剂，通过与TopoⅠ-DNA可裂解复合物可逆结合，形成的CPT-TopoⅠ-DNA三元复合物可抑制DNA的复制和转录，进而导致癌细胞的死亡，自此喜树碱才引起研究者的广泛关注。近几十年来，人们合成了大量的喜树碱衍生物并对其生物活性进行测试，其中两种已经批准用于临床癌症的治疗。现有一批喜树碱衍生物正处于临床和临床前研究阶段，但是对其进行定量构效关系的研究还不成熟，有待更加全面的分析。 本文主要工作和结论: 1.采用量子化学密度泛函理论方法中的B3LYP泛函，在6-31G(d，p)基组上对六个系列:7位芳亚氨甲基取代CPTs(3.1)、7位氨甲基、亚氨甲基取代CPTs(3.2)、7，10位取代CPTs（4.1，包括两组活性数据）、7，10双取代-11N杂CPTs(4.2)、9，10位取代CPTs(4.3)、E环取代的羧酸酯喜树碱衍生物(5)共92个化合物进行结构优化和频率计算，以寻找能量最低的稳定构型，验证皆无虚频;然后在6-311+G(d，p)基组上对所选优势构型进行单点能计算，从中提取27个相关的量化参数，包括能量参数、电子参数等。在此基础上利用公式计算了4个密度泛函描述符。用Chemoffice8.0软件对所选优势构型进行其它几个物化参数的计算，包括拓扑指数、疏水性参数等。本文计算的描述符包含电性的、密度泛函以及拓扑指数等，因而能更全面的体现对于活性的影响因素。 2.用SPSS17.0统计软件，用上述计算的所有描述符分别对六组喜树碱衍生物的生物活性进行了逐步回归建模分析，结果如下:（表格略） 从所建最佳QSAR模型得知，所有指标系数均较好，且留一法检验系数都大于0.5，说明所选模型的稳定性良好且预测能力较强。电子参数尤其是原子的净电荷是影响喜树碱衍生物的重要因素;同时从极化率、偶极矩、电负性、摩尔折射率、疏水性参数等方面分析，对于某些部位可以取代体积相对较大的基团进而提高活性。这些结果为今后设计合成更加高效低毒的喜树碱衍生物提供了全面且相对可靠的理论依据。 3.对几组喜树碱衍生物进行了前线轨道的计算与分析，比较了最高占据轨道能量以及最低空轨道能量的主要成分，发现喜树碱衍生物的HOMO轨道主要位于D环及其相连的羰基氧上;而LUMO分布较为分散的分布于AB环上。
抗癌药物;喜树碱衍生物;前线轨道;定量构效关系
山西大学
硕士
无机化学
范英芳
2012
中文
TQ460.72;TQ464.4
84
2015-04-20（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）