罗格列酮通过激活PPARγ改善肺动脉高压大鼠肺血管病变的研究
前言： 肺动脉高压（PAH）是以肺血管阻力进行性增加为特征的严重疾病，肺动脉高压是肺高压(PH)的最常见类型之一。血管重构是PAH发生发展的重要环节，目前的治疗药物虽然可以改善肺动脉高压患者的临床症状，但是不能抑制和逆转肺血管重构。肺动脉高压的发病机制极其复杂，至今未完全阐明。 近年研究发现，PAH的发病与PPARγ的表达降低相关，PPARγ激动剂能够改善PAH的发展。罗格列酮属于噻唑烷二酮类药物(TZDs)，是PPAR的人工合成配体，具有抗炎、抑制增殖、诱导凋亡分化的作用。 本研究期望通过野百合碱诱导的大鼠PAH模型，观察罗格列酮对肺血管病变的保护作用。 目的： 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)及其配体对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管病变的作用及机制。 方法： 1、动物分组:将40只SD大鼠随机分为4组，每组10只:正常对照组、罗格列酮对照组、野百合碱组、和罗格列酮干预组。野百合碱组和罗格列酮干预组给予野百合碱60mg/kg皮下注射;2个对照组给予等体积生理盐水皮下注射。罗格列酮对照组和罗格列酮干预组自注射生理盐水或野百合碱后，给予罗格列酮生理盐水混悬液(4.0 mg/kg/d)灌胃，正常对照组和野百合碱组每日给予等体积生理盐水灌胃，共4周。 2、以右心导管测定右室收缩压(RVSP)和肺动脉平均压(mPAP);分离心脏，沿室间隔分离右心室，称量右心室、左心室+室间隔，计算右心肥厚指数(RVHI)作为评价右心室肥厚的指标。 3、ELISA法测定血浆NO和内皮素(ET-1)水平。 4、采用HE及ElastinVan Gieson染色法观察各级肺动脉的病理改变，测定并计算中膜厚度百分比(WT％)评价血管重构程度。 5、免疫组织化学法观察PPARγ的表达情况。 6、采用非配对t检验及单因素方差分析比较组间差异，P＜0.05为差异具有统计学意义。 结果： 1、罗格列酮干预对血流动力学和右心室肥厚的影响 罗格列酮干预组mPAP(28.2±5.3)mmHg、RVSP(46.6±9.1) mmHg和RVHI(0.35±0.05)较野百合碱组明显改善(P＜0.05或P＜0.01)，但仍高于正常对照组和罗格列酮对照组(P＜0.01)。罗格列酮对照组mPAP、RVSP及RVHI较正常对照组有进一步升高趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。 2、与野百合碱组比较，罗格列酮干预组可升高血浆NO水平、降低ET-1水平(P＜0.05)。 3、罗格列酮对肺小动脉病理学形态的影响 正常对照组和罗格列酮对照组大鼠肺组织切片HE染色可见管壁及周围结构清楚;野百合碱组肺组织切片可见管壁增厚，中膜平滑肌增生、紊乱，而罗格列酮干预组管壁增厚较轻。正常对照组和罗格列酮对照组大鼠肺组织切片ET+VG染色可见弹力纤维清晰;野百合碱组肺组织切片可见内外两层弹力纤维板呈“波浪状”，中膜增生、肥厚，而罗格列酮干预组两层弹力纤维板间中膜则呈轻度增厚。 4、罗格列酮对肺组织PPARγ表达的影响 免疫组化染色下，PPARγ阳性细胞主要分布在肺血管内膜，表现为胞浆及胞核染成棕黄色。对照组大鼠肺动脉内膜未见明显PPARγ表达;罗格列酮对照组肺动脉内膜可见小动脉内膜PPARγ表达;野百合碱组小动脉内膜PPARγ表达减少;罗格列酮干预组PPARγ表达增高。 结论： 罗格列酮可通过激活PPARγ改善野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重构，并延缓肺动脉高压的进展。
肺动脉高压;肺血管病变;罗格列酮;临床疗效
中国医科大学
硕士
临床医学;内科学
赵洪文
2013
中文
R543.2
35
2014-07-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）