蛇床子素的雌激素样作用对学习记忆的影响及机制的研究
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，表现为认知障碍、记忆缺失、行为错乱等，严重影响患者的身体健康及家属的生活质量。流行病学调查显示绝经妇女患AD的发病风险明显增加，其发病率较同龄男性高2～3倍。研究显示雌激素能够改善绝经妇女的认知障碍，表明雌激素与AD密切相关。 蛇床子素（Osthole，Ost）又名甲氧基欧芹酚，是中药蛇床子的活性成分，具有雌激素样作用，能够升高去卵巢致骨质疏松大鼠的血清雌二醇水平。另外，前期研究证实蛇床子素能够改善东莨菪碱、大脑中动脉阻断等所致学习记忆障碍，调节脑内胆碱酯酶活性、谷氨酸(Glutamic acid，Glu)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)水平等。本研究旨在考察蛇床子素的雌激素样作用与其促学习记忆能力的相关性及可能的作用机制。 选用21日龄Sprague Dawley(SD)大鼠，通过子宫增重试验比较蛇床子素和雌二醇的雌激素效能，进一步通过两因素析因设计考察二者联合用药的交互作用。选用3月龄SD大鼠，随机分为5组:假手术组、去卵巢模型组、雌二醇组、蛇床子素12，3 mg·kg-1剂量组。通过Morris水迷宫实验考察蛇床子素对去卵巢大鼠学习记忆能力的影响。术后第15周，考察蛇床子素对去卵巢大鼠阴道脱落细胞角化指数（Comification index，CI）的影响。术后第16周，每组随机选7只大鼠，测定其子宫系数，血清雌二醇水平，前皮层和海马的天冬氨酸(Asparticacid, Asp)、谷氨酸、甘氨酸(Glycine，Gly)、γ-氨基丁酸的水平;检测每组剩余7只大鼠海马区N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid, NMDA)受体及突触素(Synaptophysin，SYN)的表达。 1、蛇床子素和雌二醇对21日龄大鼠子宫系数的影响 结果显示，蛇床子素给药量为3.00～12.00 mg·kg-1或雌二醇给药量为4.69～4.80×103μg·kg-1时，21日龄大鼠子宫系数表现为药物相关的剂量依赖性增加;雌二醇增加21日龄大鼠子宫系数的最大效能是蛇床子素的2.34倍。蛇床子素与雌二醇联合用药存在交互作用:雌二醇给药量低于37.5μg·kg-1时，蛇床子素剂量依赖的协同雌二醇增加21日龄大鼠子宫系数;雌二醇给药量高于3.00×102μg·kg-1时，蛇床子素剂量依赖的拮抗雌二醇导致的21日龄大鼠子宫系数增加。 2、蛇床子素对去卵巢大鼠的雌激素样作用 与假手术组相比，模型组大鼠的阴道脱落细胞涂片为大量白细胞、少量有核细胞，角化指数、血清雌二醇水平显著降低(P＜0.01，P＜0.01)，大鼠子宫明显萎缩，子宫系数系数显著下降(P＜0.01);与模型组相比，雌二醇组、蛇床子素12 mg·kg-1组阴道脱落细胞涂片持续呈现大量角化细胞，二者角化指数、血清雌二醇水平均显著增加(P＜0.01，P＜0.05;P＜0.01，P＜0.05)，子宫萎缩改善，子宫系数显著增加(P＜0.01，P＜0.05)。 3、蛇床子素对去卵巢大鼠学习记忆的影响 随着训练次数增加，各组大鼠潜伏期逐渐缩短。实验第4天，与假手术组相比，模型组大鼠潜伏期明显延长(P＜0.01)，实验第5天，模型组大鼠逃避潜伏期明显延长（P＜0.05），穿越目标次数明显减少(P＜0.01);与模型组相比，雌二醇组、蛇床子素12 mg·kg-1组大鼠潜伏期均明显缩短（P＜0.01，P＜0.05），二者逃避潜伏期明显缩短(P＜0.05，P＜0.05)，穿越次数明显增加(P＜0.01，P＜0.05)。 术后第16周，与假手术组比，模型组大鼠前皮层及海马Glu含量显著降低(P＜0.01，P＜0.01)，GABA含量显著增加（P＜0.05，P＜0.01），Glu/GABA显著下降（P＜0.01，P＜0.01）;与模型组相比，雌二醇组大鼠前皮层及海马Glu含量显著增加(P＜0.05，P＜0.05)，海马GABA显著降低(P＜0.05)，前皮层及海马Glu/GABA显著增加(P＜0.01，P＜0.01)。与模型组相比，蛇床子素两给药组大鼠前皮层及海马的四种氨基酸含量均无显著变化。与假手术组相比，模型组大鼠海马NMDA受体及突触素表达均显著降低（P＜0.01，P＜0.01）;与模型组相比，雌二醇组和蛇床子素12 mg·kg-1组海马NMDA受体及突触素表达均显著增加(P＜0.01,P＜0.01;P＜0.01,P＜0.01)。 蛇床子素具有雌激素样作用，表现为增加21日龄大鼠子宫系数，增加去卵巢大鼠的阴道脱落细胞角化指数、子宫系数及血清雌二醇水平。蛇床子素12 mg·kg-1改善大鼠去卵巢致学习记忆能力下降，不是通过影响前皮层或海马四种氨基酸水平实现的，可能与其增加海马区NMDA受体及突触素的表达有关。
阿尔茨海默病;蛇床子素;雌激素样作用;促学习记忆能力;动物实验
河北北方学院
硕士
药理学
张丹参
2013
中文
R285.5;R277.7;R749.16
72
2014-02-25（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）