HDAC抑制剂NK-HDAC-1临床前初步评价及硼酸类HDAC抑制剂的合成
表观遗传学的发展，使我们认识到，包括肿瘤在内的多种疾病，并不仅来源于基因突变、缺失和重组等基因序列的改变，近年来的大量研究表明，表观遗传改变在肿瘤的发生和发展中具有更为普遍的意义。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)和组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyl transferases，HATs)对组蛋白的乙酰化修饰是表观遗传学中调控基因表达的一种重要方式，HDAC/HAT的调控失衡会引发癌症多种疾病。研究发现，肿瘤细胞中普遍存在HDAC异常表达，组蛋白大部分呈低乙酰化状态，基因表达异常的现象。
通过对HDAC功能的抑制，使肿瘤细胞中组蛋白乙酰化水平提高，诱导特定基因激活表达，可导致肿瘤细胞的凋亡。针对以HDAC这一分子靶标开展的小分子药物研发，已经成为肿瘤治疗领域的热点之一。目前已经报道了多种具有不同结构类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC inhibitors，HDACi)，其中Vorinostat(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)和Romidepsin(FK-228)分别于2006和2009年被美国FDA批准上市，用于皮肤T淋巴细胞瘤的治疗。
本课题组在前期工作中，基于Click反应、计算机辅助药物设计等手段发现了一体内外抗癌活性较好的手性化合物NK-HDAC-1。本论文对NK-HDAC-1进行了小鼠体内药代动力学性质和毒性方面的继续考察，发现NK-HDAC-1具有吸收迅速、代谢较快、生物利用度高、毒性较大的特点。在此过程中:成功建立了血浆内NK-HDAC-1的检测方法一柱切换高效液相色谱法，该方法测定目标化合物含量准确、简便、快速;在NK-HDAC-1的合成过程中进行手性监测和局部优化，提高了产物的光学纯度。
另外，本论文模拟HDAC底物水解过渡态，在已报道的硼酸类HDACi基础上设计了两个新化合物。其中已报道化合物和一新化合物分子的合成工作已完成，并进行了HDAC8酶活测试，对另一化合物的合成亦进行了详细的初探。
HDAC抑制剂;NK-HDAC-1;药代动力学;毒性试验;合成设计
南开大学
硕士
药物化学
王鹏
2013
中文
R979.1;R965;R914.5
117
2013-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）