肠道病毒71型3C蛋白酶抑制剂的设计与合成
手足口病是近年来在我国广泛流行的传染病，特别是对5岁以下的婴幼儿健康造成了严重的威胁，肠道病毒71(EV71)是引起手足口病的重要病原体之一。研究表明，肠道病毒71的3C蛋白酶对于病毒的复制有重要的作用，因而成为抗肠道病毒71药物研究的关键靶点。本研究设计并合成了一类新型己内酰胺类3C蛋白酶抑制剂，最终获得30余个目标化合物。生物活性筛选表明20多个化合物在细胞水平上对肠道病毒71有很好的抑制作用，化合物c15的CPE达到了48 nM。本研究得到了化合物c15和c10与肠道病毒71同属的柯萨奇病毒B(CVB)3C蛋白酶的共晶结构，晶体结构表明化合物c15和c10占据了3C蛋白酶的活性中心。本研究对合成工艺路线进行了优化，解决了在合成过程中氨基酸的异构化问题，得到单一构型的目标化合物。同时，本研究进行了己内酰胺类抑制剂的构效关系研究:P1'位对化合物的活性最为重要，当P1'位为亲电基团时对化合物的活性最为有利，比如:醛基，甲羰基，α-羟基氰以及迈克尔受体;P1位的内酰胺环是活性的关键，己内酰胺的活性最好;P2位为疏水性基团是活性的保证，比如:苯基，4-氟苯基，环己基;P3位基团的变化未起到重要作用，但对化合物的活性也有一定的影响。综上所述，本研究提供了一类己内酰胺类3C蛋白酶抑制剂，为发展抗肠道病毒71药物奠定了基础。
3C蛋白酶抑制剂;肠道病毒71;手足口病;抗病毒药物;合成设计;共晶结构
南开大学
硕士
药物化学
尹正
2013
中文
R978.7;R914.5
156
2013-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）