马来酸氟吡汀口服固体速释系统的研究
研究背景:
马来酸氟吡汀为一种中枢性非阿片类镇痛药，于20世纪80年代在德国合成，由AWD公司研制生产。该药作用机制与阿片类及非甾体类不同，因而不会发生阿片类药物和非甾体类药物引起的不良反应。其作用位点为脑干，属于选择性神经元钾通道开放剂，主要有镇痛、肌肉松弛和神经保护的作用，无耐受性及依赖性。临床上，马来酸氟吡汀主要用来治疗急慢性疼痛，如静止和运动肌的肌紧张增高引起的疼痛、紧张性疼痛、肿瘤引起的疼痛、痛经和创伤后疼痛等。药物尚未在美国上市，但世界上仍有许多国家正在使用该种药物。目前，FDA已经同意马来酸氟吡汀用于纤维肌痛的二期临床实验。
马来酸氟吡汀几乎完全从胃肠道吸收，在健康人群中的口服生物利用度约为70％，Tmax为1.6～2h，Cmax为0.8～2.0mg·L-1。马来酸氟吡汀的口服给药剂量通常为50或100mg，直肠给药为75或150mg，每日3到4次，最多服用6次。
目前该药物的市售剂型为普通胶囊剂，尚无其他剂型上市。据文献报道，有制备马来酸氟吡汀缓释片，并考察其在Beagle犬体内的药动学和生物等效性的研究，除此之外尚无其他剂型的研究。本研究的目的是将马来酸氟吡汀制成几种口服固体速释剂型，包括固体分散体、口腔崩解片和干混悬剂，使其能快速发挥镇痛作用，缓解患者的疼痛。固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统;口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂;干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。
主要内容:
1.制备马来酸氟吡汀固体分散体，并对其在大鼠体内的药动学特点进行考察，用高效液相荧光色谱法测定其血浆药物浓度，另外采用热板实验和醋酸扭体实验进行药效学评价。
2.制备马来酸氟吡汀口腔崩解片及建立质量标准，并对其稳定性进行初步考察。
3.研究马来酸氟吡汀干混悬剂的处方工艺，并对其质量进行简单考察。
方法:
1.平衡溶解度和表观油水分配系数的测定
色谱条件:流动相:磷酸氢二钠溶液(5mmol·L-1)∶乙腈=55∶45(pH6.7);荧光检测激发波长:323nm，发射波长:370nm;流速:1.0mL·L-1;色谱柱:Hypersil ODS(4.0mm×125mm，5μm);柱温:25℃。在此条件下绘制标准曲线，进行精密度试验、回收率试验、稳定性试验、平衡溶解度测定和表观油水分配系数测定。
采用高效液相荧光色谱法测定马来酸氟吡汀在水、pH1.0盐酸溶液、pH2.0，3.0，4.0，5.0，6.8，8.0磷酸缓冲液、甲醇、乙酸乙酯中的平衡溶解度;采用HPLC法测定马来酸氟吡汀的表观油水分配系数。
2.马来酸氟吡汀固体分散体的研制及质量标准建立
分别以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇6000(PEG6000)为载体并确定药物与其不同比例(1∶1、1∶2、1∶4、1∶6)，采用溶剂法或熔融法制备马来酸氟吡汀固体分散体，并进行体外溶出度试验;配合X-射线衍射法和差示扫描量热法观察药物在载体中的存在状态。
3.马来酸氟吡汀固体分散体大鼠体内药动学试验
建立一种高选择性、高灵敏度的测定马来酸氟吡汀及马来酸氟吡汀固体分散体在大鼠血浆中浓度的高效液相荧光色谱检测法，并对该方法进行精密度、回收率和稳定性的的考察。将健康的SPF级Wistar大鼠(体重200-220g)随机分为两组，一组灌胃给予马来酸氟吡汀混悬液，另一组灌胃给予马来酸氟吡汀固体分散体混悬液，二者给予相同剂量的马来酸氟吡汀（17mg·kg-1），灌胃给药后在不同时间点以高效液相荧光色谱法测定血浆药物浓度。用DAS2.0软件分析房室模型马来酸氟吡汀及固体分散体药动学参数:最大血药浓度（Cmax）、药时曲线下面积(AUC)、达峰时（Tmax）及清除率(CL)，以此分析马来酸氟吡汀及马来酸氟吡汀固体分散体在大鼠体内的药动学差异。
4.马来酸氟吡汀固体分散体的小鼠药效学试验
以健康的SPF级昆明种小鼠为研究对象，采用热板实验和醋酸扭体实验考察马来酸氟吡汀固体分散体的镇痛效果，适应性饲养一周后随机分为8组，每组10只，实验组分别为生理盐水阴性对照组，双氯芬酸阳性对照组，马来酸氟吡汀原料药高（36mg·kg-1）、中（16mg·kg-1）、低(4mg·kg-1)剂量组，马来酸氟吡汀固体分散体高(36mg·kg-1)、中（16mg·kg-1）、低（4mg·kg-1）剂量组，应用SPSS13.0统计软件对实验数据进行统计分析。
5.马来酸氟吡汀口腔崩解片的制备及处方优化
本实验采用湿法制粒压片工艺，正交试验优化处方，以片剂崩解时限和溶出度作为评价指标制备马来酸氟吡汀口腔崩解片。采用自制滤纸法对口腔崩解片的崩解时限进行测定，并且与片剂口腔内的崩解时限和目前常用的体外崩解时限测定方法进行比较。对崩解片的口感进行调整，选择适宜的矫味剂。考虑将L-HPC与PVPP共同作为片剂的崩解剂。采用小杯法对马来酸氟吡汀口腔崩解片的体外释放度进行测定，高效液相荧光色谱色谱法测定片剂中主药的含量。
6.马来酸氟吡汀干混悬剂的研制及质量标准建立
采用干粉直接混匀的方法制备干混悬剂，选用薄荷香精、蔗糖粉和微粉硅胶作为芳香剂、矫味剂、助流剂;考察常用的羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等助悬剂对干混悬剂的影响，以制剂的沉降体积比、再分散性为考察指标，对干混悬剂处方进行筛选，采用高效液相荧光色谱色谱法测定制剂中主药的含量，并应用NDJ-4型旋转式黏度计测定其黏度。
7.口服固体速释系统体外溶出行为比较及初步稳定性考察
对马来酸氟吡汀固体分散体、口腔崩解片、干混悬剂和胶囊剂（市售）的体外溶出情况进行比较，结果发现固体分散体可最大程度地增加药物的溶出速率，体外释药行为明显优于其他三种剂型。对制剂进行稳定性考察试验，结果发现光照对药物的影响最大，因此在贮存时应避光。
结果:
1.室温条件下，马来酸氟吡汀在甲醇溶液中的溶解度最大，为896.216μg·mL-1;在碱性磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度较低。马来酸氟吡汀的表观油水分配系数为41.69(1gP=1.62)。马来酸氟吡汀在所建立的检测方法下能够很好的分离，且无明显的杂质干扰峰。马来酸氟吡汀在0.66-6.6μg·mL-1内具有较好的线性，低、中、高浓度溶液的日间精密度和日内精密度分别为1.37％，1.02％，1.21％和1.63％，0.82％，1.45％;低、中、高3种浓度的回收率为99.75％、99.35％、99.74％;稳定性结果较好，说明该种方法准确度、重现性均良好。
2.以PEG6000为载体的固体分散体的药物溶出与聚乙烯吡咯烷酮为载体的药物释放无显著性差异，考虑到药物制备等方面问题，采用PEG6000作为药物载体，当药物与PEG6000的比例为1∶4时，药物的溶出效果最好，与原料药相比药物溶出所需的时间大大缩短。马来酸氟吡汀固体分散体中药物主要呈分子状态存在。马来酸氟吡汀固体分散体与原料药在大鼠体内的Tmax为1.583±0.204和1.083±0.204，Cmax分别为10.161±0.867和13.602±0.875，AUC0→∞分别为86.468±10.685和94.332±12.604。结果表明固体分散体可显著缩短达峰时间。药效学实验结果证明，本剂型起效快，药效明显优于原料药。
3.所得片剂口感良好，口腔崩解时间为34.1±4.8s，采用滤纸法测得体外崩解时间为31.3±4.2s，常用方法测得的崩解时限为8.5±2.4s，结果表明滤纸法测得的结果与口腔试验结果较为相似，30min内溶出百分率＞60％。
4.马来酸氟吡汀干混悬剂3小时内的沉降体积比等于1，再分散性好，流动性良好。
结论:
1.采用固体分散技术能显著提高药物溶出度和溶出速率，增加马来酸氟吡汀在体内的吸收速率和血药浓度，具有明显的镇痛效果。
2.马来酸氟吡汀口腔崩解片处方合理，达到设计要求，体外崩解时间测定方法设计合理。
3.马来酸氟吡汀干混悬剂可达到要求，工艺可靠，制剂质量稳定。
马来酸氟吡汀;固体分散体;药代动力学;口腔崩解片;干混悬剂;动物模型
南方医科大学
硕士
药剂学
陈鹰
2013
中文
R944.9
92
2013-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）