中国人群帕金森病PARK16-18基因多态性及多基因关联性研究
背景:
帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种常见的影响运动功能与认知功能神经系统变性疾病，其发病机制目前尚不清楚，全基因组关联研究表明位于染色体1 q32的PARK16基因rs823128和rs947211位点，染色体4 p16的PARK17/GAK基因rs11248051位点以及染色体6p21的PARK18/HLA-DRA基因rs3129882位点是帕金森病的危险因素，但其易感性，尤其是rs11248051，在中国人群中仍然需要大量的研究，这将是PD遗传发病机制研究的重要组成部分。
目的:
通过对中国汉族人群散发PD患者及对照组的PARK16-18基因位点进行分析，对位点间相互作用进行综合评估，易感基因位点之间的做单独、累加作用的联合分析，探讨中国汉族人群PD的多基因关联性，并进一步对PARK17-18基因相关位点与PD易感性研究进行Meta分析，为PD的风险预测提供新的遗传标记。
方法:
1、病例对照研究
应用聚合酶链式反应和直接测序方法，分别对323例散发性PD患者和345名健康对照的3个常见帕金森病相关基因（PARK16-18基因）的4个SNP位点rs823128、rs947211、rs11248051、rs3129882进行检测。分析上述单个位点在两组间的分布差异及不同位点的联合作用，并对不同基因型携带者的临床资料进行分析，比较不同基因型分布的差异。
2、Meta分析
根据纳入及排除标准筛选资料，应用相关检索词检索相关电子数据库，共入选3篇对PARK17基因的rs11248051位点和7篇对PARK18/HLA-DRA基因的rs3129882位点与PD发病相关性的研究，分别分析病例9043例和14501例，利用RevMan5.2软件对提取的数据，利用相应的统计学模型进行荟萃分析，并进行异质性评估、敏感性分析的探讨。
结果:
一、中国人群帕金森病PARK16-18基因多态性及多基因关联性研究
1、单点分析中国汉族人群基因PARK16-18区域对PD发病的影响
研究发现PARK17基因的rs11248051位点所有基因型，PD组T等位基因频率高于对照组（13.47％比10.22％），且具有统计学意义（X2=5.849，P=0.016）;PARK18基因的rs3129882位点所有基因型中，PD组A等位基因频率高于对照组(33.44％比27.97％)，二者具有统计学意义（X2=4.692，P=0.03）;PARK16的2个SNP位点（rs823128和rs947211）等位基因频率和基因型在PD组和正常对照组间分布差异均无统计学意义（P＞0.05）。
2、联合分析rs11248051和rs3129882两个SNP位点对PD发病的影响
共同携带rs11248051T等位基因和rs3129882 A等位基因组合者较仅携带单一rs11248051CC或rs3129882 GG基因型者可增加发生帕金森病的相对危险度，两者具有统计学意义（OR=1.91，P=0.016）
3、中国汉族人群PARK16-18基因多态性与帕金森病临床异质性的研究
在年龄分层分析中发现，与迟发型PD相比，携带TT基因型(PARK17rs11248051)是早发型PD更加显著的危险因素（OR=9.12，P=0.017），相反的，携带AA基因型（PARK18 rs3129882）对迟发型PD影响较早发型PD更为突出（OR=1.80，P=0.028）。在性别分层分析中可得知携带TT基因型(rs11248051)和携带AA基因型(rs3129882)均是多见于男性，具有统计学意义（P＜0.05)。另外，PD组PARK17 rs11248051和PARK18 rs3129882位点的三种基因型在PD临床分型（震颤为主型、强直为主型、混合型）、帕金森病统一评分量表(UPDRS)，Hoehn-Yahr分级方面均无统计学意义（P＞0.05）。
二、PARK17-18基因与帕金森病相关性的Meta分析
PARK17/GAK基因多态性位点rs11248051与PD易感性相关:Z=5.98（P＜0.00001），OR=1.38，95％ CI1.24-1.54，提示PARK17/GAK基因的rs11248051位点与PD发病存在正相关性。PARK18基因多态性位点rs3129882与中国人群PD易感性分析无统计学差异（Z=0.45，P=0.65，OR=1.07，95％CI0.80-1.43），在其他国家地区与PD发病存在正相关性(Z=2.71，P=0.007，OR=1.19，95％CI1.05-1.35)。
结论:
1、PARK17基因的rs11248051位点和PARK18基因的rs3129882位点是中国散发帕金森病的危险因素，且二者具有累加联合作用，可增加PD的发病风险。
2、不支持PARK16基因rs947211和rs823128位点是中国人群PD危险因素;
3、PARK17基因的rs11248051和PARK18基因的rs3129882位点与PD的发病年龄和性别之间有显著相关性，但与PD的临床表型、UPDRS和Hoehn-Yahr分级得分之间不存在关联。
帕金森病;PARK16-18基因;基因多态性;染色体6p21;发病机制
温州医科大学;温州医学院
硕士
神经病学
张雄
2013
中文
R742.5;R363.25
56
2013-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）