西洛他唑及氟伐他汀对大鼠右心室肌瞬间外向钾电流及L型钙离子通道的影响
背景：Brugada综合征(Brugada syndrom，BrS)是一种心电活动紊乱的遗传性疾病，好发于心脏结构正常的男性青年人，是年轻人群发生心源性猝死的主要原因之一。常以晕厥甚至猝死为首发症状，且发作无前兆;它在亚洲地区的发生率明显高于欧洲，故又称为“东南亚突发性原因不明夜间猝死综合症”。因此，如何有效的预防并进一步治疗BrS快速室性心律失常、心室颤动（室颤）甚至心脏猝死等恶性事件的发生迫在眉睫。目前，多数学者认为，瞬间外向钾电流(transient outward potassium current，Ito)介导的2相折返是BrS心律失常发生的主要机制。另外，L-型钙电流(ICa,L)也是其重要的离子基础。植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator, ICD）是目前唯一公认的能预防BrS患者发生室性心动过速、室颤甚至猝死的有效手段。但ICD存在除颤阈值升高、误放电、价格昂贵等缺陷。所以，药物治疗BrS仍成为研究方向，尤其是具有心脏高选择性并能特异性阻断Ito的药物。西洛他唑是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，通常作为一种抗血小板聚集药物，临床上常用于慢性动脉闭塞。近年来，多项研究表明，西洛他唑还具有调脂、抑制血管内膜增生、预防PCI后血栓形成及再狭窄、抗心律失常等多方面效应。关于两洛他唑预防BrS快速心律失常发生的离子通道机制的研究结果存在争议。他汀类药物广泛的应用于心血管病，它具有多效性作用，除了调脂作用外，还具有改善血管内皮功能、稳定并逆转动脉粥样硬化斑块、抗心律失常等作用，近年来其非调脂作用越来越多的受到临床医生的关注。本研究应用膜片钳全细胞记录技术，研究不同浓度的西洛他唑及氟伐他汀对大鼠右心室肌细胞Ito及ICa,L的影响。
目的：观察西洛他唑、氟伐他汀对大鼠右心室肌细胞Ito及ICa,L的影响，探讨两洛他唑抑制BrS室性心律失常发生的离子通道机制，并初步了解氟伐他汀是否能预防BrS室性心律失常发生。
方法：⑴细胞离子通道的急性药理实验即灌流实验:细胞经正常细胞外液灌流5 min，记录正常状态下离子通道电流为对照组，再予以西洛他唑灌流液2min，记录灌流药物后离子通道电流；⑵慢性药理实验即口服药物实验。其中，灌流实验中分为四组:1μmol/L西洛他唑组、2μmol/L西洛他唑组、5μmol/L西洛他唑组、50μmol/L西洛他唑组，观察每组给药前及给药后Ito电流密度差异，并观察四组间用药前后Ito电流密度变化的差异;口服西洛他唑实验分为两组:空白组（CON组）及实验组（CILO组），其中实验组给予大鼠10mg/kg/d西洛他唑，共喂养4周，观察两组间ICa,L电流密度的差异。口服氟伐他汀实验分为两组:对照组（CON1组）及实验组（FVT组），其中实验组给予大鼠8mg/kg/d氟伐他汀，共喂养4周，观察两组间Ito电流密度的差异。
结果：①灌流实验结果：1μmol/L西洛他唑灌流液前后Ito电流密度变化:在大部分指令电压下，细胞灌流药物后Ito电流密度均低于灌流前，其中自指令电压0mV到最大+60mV差异存在显著统计学意义；2μmol/L西洛他唑灌流液前后Ito电流密度变化:在大部分指令电压，细胞灌流药物后Ito电流密度均低于灌流前，其中自指令电压+30mV到最大+60mV差异存在统计学意义；5μmol/L西洛他唑灌流液前后Ito电流密度变化:在大部分指令电压下，细胞灌流药物后Ito电流密度均低于灌流前，其中自指令电压0mV到最大+60mV差异存在统计学意义；50μmol/L西洛他唑灌流液前后Ito电流密度变化:在大部分指令电压下，细胞灌流药物后Ito电流密度均低于灌流前，其中自指令电压+20mV到最大+60mV差异存在统计学意义；四组间西洛他唑灌流液灌流后Ito电流密度溅少率比较:在各指令电压下时，采用单因素方差分析比较四组不同浓度西洛他唑灌流液灌流细胞后Ito电流密度溅少率，四组间无区别，差异无统计学意义(P＞0.05)。另外，在+60 mV下各浓度西洛他唑使Ito电流密度下降幅度均在60％左右。②口服药物实验结果(1)口服西洛他唑前后ICa,L电流密度的变化:在自指电压-50mV到最大+60mV，CILO组ICa，L电流密度较CON组无明显变化，差异无统计学意义(P＞0.05)。(2)口服氟伐他汀缓释片前后细胞Ito电流密度的变化:在自指令电压-50mV到最大+60mV，FVT组较对照组Ito电流密度无明显变化，差异无统计学意义(P＞0.05)。
结论：⑴1μmol/L、2μmol/L、5μmol/L、50μmol/L西洛他唑灌流液直接作用于大鼠右心室肌细胞，均能明显的抑制Ito，但西洛他唑1～50μmol/L范围内对Ito的抑制程度没有差异，提示西洛他唑对心室Ito的抑制是对离子通道“全或无”的直接效应，与药物剂量/浓度无关；⑵口服西洛他唑对大鼠右心室肌细胞ICa,L影响不明显;3、口服氟伐他汀对大鼠右心室肌细胞Ito影响不明显。
Brugada综合征;药物治疗;西洛他唑;实验药理
天津医科大学
硕士
临床医学;内科学(心血管病)
李广平
2013
中文
R541.05;R965.2
66
2013-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）