超临界溶液浸渍法制备缓控释给药系统
超临界溶液浸渍法（supercritical solution impregnation, SSI）是一种利用超临界CO2将活性物质负载到聚合物中的过程技术。目前，该技术主要用于纤维的染色和聚合物的共混等过程，在缓控释药物领域中的应用还较少涉及。本文将SSI过程与单分散聚合物微球制备技术相结合，开发了一种缓控释给药系统制备方法。全文内容主要分为三部分:SSI过程原理研究，粒径均一聚合物微球制备，利用SSI法将药物负载到微球中实现缓控释给药。 首先，对SSI过程原理进行了研究。选取罗红霉素(roxithromycin)为模型药物，左旋聚乳酸(poly(l-lactic acid)，PLLA)膜为聚合物载体，考察了罗红霉素、PLLA和超临界CO2三者之间的相互作用: (1)使用静态法测定了罗红霉素在超临界CO2中的溶解度。所测数据范围为温度40-60℃和压力10-30 MPa之间，测得的溶解度y2最小值为1.47×10-5mol/mol，最大值为1.84×10-4 mol/mol。随着压力的升高，溶解度相应增大。而温度对溶解度的影响较为复杂。选用了五种经验模型、三种溶解度参数模型拟合和关联了溶解度数据。其中，SS模型、SP-RM模型和SP-3模型的拟合效果明显优于其它模型，平均相对偏差（AARD）为6.36-6.83％。 (2)使用重量变化法研究了超临界CO2在PLLA膜中的吸附及扩散行为。所测数据范围为温度40-60℃和压力10.0-20.0 MPa。CO2在PLLA膜中的平衡吸附量Ms,∞随着压力的升高而增大，相反随着温度的升高而降低。脱附过程扩散系数Dd与平衡吸附量Ms,∞密切相关。当Ms,∞从8.3％增大到16.9％时，Dd从0.25×10-11m2/s增加到2.57×10-11 m2/s，增大了约10倍。吸附过程扩散系数Ds与Dd处于同一数量级。选用溶胀模型、SP-4模型拟合和关联了实验数据。溶胀模型的AARD小于1％。SP-4模型的AARD也仅为1.94％。 (3)研究了超临界CO2条件下罗红霉素在PLLA膜中的吸附行为，考察了浸渍时间(0.5-4.0 h)、浸渍压力(8.0-30.0 MPa)、浸渍温度(40-70℃)等操作条件对载药量的影响。当浸渍时间为2h，载药量已达到平衡值。载药量随浸渍压力升高而增加。浸渍温度对载药量的影响较为复杂。扫描电镜(SEM)照片显示SSI过程没有引起PLLA膜表面和截面的形貌变化，差示扫描量热(DSC)数据和X射线衍射(XRD)谱图表明以罗红霉素以无定形态均匀分散在PLLA基质中，可能为分子级分散。顶空气相色谱数据显示SSI过程能有效去除溶剂残留。体外缓释实验表明载药PLLA膜具有长期缓慢释放药物的性能。最后，计算了罗红霉素在聚合物相和超临界相之间的分配系数K。 其次，采用改进的锐孔法制备出粒径均一的PLLA微球。考察了油相流速、搅拌器转速、PLLA浓度和锐孔内径大小等因素对微球平均粒径((d))和变异系数(CV)的影响。通过减小锐孔内径能有效降低CV值。用内径50μm玻璃毛细管针头取代#4.5金属针头，成功使CV值从26.13％降低到17.59％。所得微球的球形度好，粒径可控且分布窄。 最后，使用SSI法将罗红霉素负载到四种不同粒径大小的PLLA微球中，考察了浸渍时间、微球粒径、浸渍压力、浸渍温度等因素对微球的总载药量、表面载药量及其内部载药量的影响。当浸渍时间达到3h以上，微球的内部载药量达到平衡值。随着微球粒径的减小，内部载药量呈下降趋势，而表面载药量呈增大趋势。微球粒径越小，经SSI处理后粘连越严重。总载药量、表面载药量和内部载药量随浸渍压力升高而增加。浸渍温度对载药量的影响较为复杂。SEM照片显示当微球粒径小于5μm时，极易粘连成块状。DSC数据显示罗红霉素主要以无定形态分布于微球中。四种微球的体外缓释实验表明SSI方法制备的载药微球具有良好的缓释性能。 此外，本文还对SSI法负载药物制备缓控释给药系统的适用范围进行了探讨。选取了三种药物包括胆固醇、阿司匹林、罗红霉素和三种聚合物如聚乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇，考察了聚合物与药物溶解度参数之差(Δδ)的绝对值与载药量的关系。结果表明SSI法适用的药物较广，可选择的聚合物范围较宽;对于给定的药物，可将其与聚合物的Δδ作为选取合适载体材料的依据。 SSI法具有过程效率高、载体形式灵活、可去除有机溶剂残留等优点。本文成功地将SSI法与粒径均一聚合物微球制备技术相结合，为缓控释药物微球的制备提供了一条新的途径。
左旋聚乳酸;罗红霉素;超临界溶液浸渍法;缓控释给药系统
浙江大学
博士
生物化工
关怡新
2012
中文
TQ028.8;TQ460.6
154
2013-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）