利用电荷翻转靶向输送去甲斑蝥素的研究
带有β-羧酸基团的酰胺在中性条件下带负电荷并且很稳定，对生物体毒性很小。但是一旦到了酸性环境如溶酶体中，就会发生水解并生成相应的羧酸（或酸酐）和胺基化合物。相关文献已经报道过用阳离子聚合物如PEI，PLL等与相应的酸酐反应，形成电荷翻转的体系，用来输送抗癌药物。然而，在这种体系中利用的酸酐只为保护性基团，无治疗作用。 我们拟利用该电荷翻转的概念来靶向输送一种具有酸酐结构的抗癌药物去甲斑蝥素(NCTD)。NCTD与带有胺基的阳离子聚合物反应可以形成电荷翻转体系，在该体系中去甲斑蝥素既充当了酸酐的作用，又充当了抗癌药物的作用。另外，很多癌细胞表面过量表达叶酸受体，因此引入叶酸基团到阳离子载体上，实现靶向输送，提高抗肿瘤效果。 本论文以分枝状聚乙烯亚胺(BPEI)、线性聚乙烯亚胺(LPEI)、聚赖氨酸(PLL)和聚酰胺-胺型树枝状大分子（PAMAM）为阳离子载体，通过与NCTD反应形成易酸解的β-羧酸基酰胺。该酰胺在中性环境下呈现负电荷，在血液循环中不与其他细胞发生作用，而一旦到达肿瘤细胞的酸性环境中，就会发生水解，重新生成带正电荷的阳离子载体，并释放药物，而形成的阳离子载体打破溶酶体，将NCTD释放到细胞浆中。同时，引入了叶酸靶向基团，来实现药物的靶向输送。我们发现，叶酸靶向基团的引入可以大大提高药物在肿瘤细胞中的富集，其中药物FPLL-NCTD-FITC作用BCap37细胞3h后，有94.56％的该药物进入了细胞中;同时药物进入细胞后主要聚集在溶酶体中。此外，叶酸靶向的该电荷翻转药物FPEI-NCTD与FPLL-NCTD，其细胞毒性远远大于PEI-NCTD和PLL-NCTD的细胞毒性，半抑制浓度IC50均是后者的1/25，大大提高了抗癌效率。
阳离子载体;去甲斑蝥素;电荷翻转;靶向输送;抗癌药物
浙江大学
硕士
生物化工
申有青;唐建斌;隋梅花
2012
中文
R979.1
75
2013-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）