VEGF在TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌疗效评估中的作用
背景:
1、肝细胞癌(hepatocelluarcarcinoma，HCC)是全球常见的恶性肿瘤之一，起病隐袭，大多数患者确诊时已达晚期，肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterialchemoembolization，TACE)现成为治疗中、晚期肝癌的非手术治疗主要手段，近期疗效显著，但其远期疗效仍不令人满意，2年复发率高达50％。有研究表明，TACE局部治疗后，肿瘤附近组织坏死明显，缺血、缺氧引起代偿性侧支循环形成和（或）肿瘤较大时往往栓塞不完全、碘油沉积不良等引起肿瘤血管生成因子表达增加，可能进一步促进肿瘤的复发，在HCC的发生、发展过程中起重要作用，因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。
2、索拉非尼(Sorafenib)是一种口服多激酶抑制剂，同时具有抗肿瘤血管生成并抑制肿瘤细胞增值的作用，治疗肝癌的疗效显著，可能成为TACE治疗后抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达，进而阻断肿瘤进展的新型利器。Ⅲ期临床研究证明可以明显延长晚期肝癌患者的生存期。近来学者提出，TACE联合应用生物靶向治疗，可阻断新血管形成，能弥补单独治疗的缺陷，提高疗效。因此，理论上TACE联合索拉非尼治疗HCC有望取得更好的疗效。VEGF在TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌中疗效评估中作用的值得研究。
目的:
通过观察血清VEGF的变化，研究VEGF与临床指标相关性，以及在TACE联合索拉非尼治疗中临床意义及对预后的影响。以寻找预测联合治疗疗效的有用指标及选择合适患者，指导临床用药。
方法:
分析我院2008年12月至2012年8月收治的TACE后口服索拉非尼的26例中晚期肝细胞癌患者（联合组），和同期仅行TACE的30例中晚期肝细胞癌患者（对照组）资料。对于多次行TACE治疗患者，分别于每次TACE治疗前1d、治疗后3d，对于复查病变控制稳定者，介入治疗后1m，2m，3m、6m采血。清晨空腹采集肘静脉血样标本，分离血清，采用ELISA方法检测其血清VEGF水平。对患者的临床资料进行汇总，分析第1次介入治疗前后血清VEGF水平与临床各指标的关系;比较两组病例介入治疗前后血清VEGF变化，观察TACE和索拉非尼对血清VEGF的影响;随访患者生存情况，比较各临床指标及VEGF对TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌中疗效的影响。疗效判断采用修正后的实体瘤治疗疗效评价标准(mRECIST)，观察患者从TACE治疗开始至疾病进展或死亡时间(PFS)、总生存期(OS)、不良事件。结果采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存评估。
结果:
1、56例患者介入治疗前血清VEGF均数浓度为448.58±63.46 pg/ml，联合组（TACE+索拉非尼组）血清VEGF均数浓度均数浓度为439.97±53.85 pg/ml，对照组（TACE组）血清VEGF均数浓度为456.89±81.65 pg/ml，两组患者基础VEGF水平差异无统计学意义（P＞0.05），随着治疗的进行，TACE联合索拉非尼治疗组血清VEGF明显低于单纯TACE治疗，两组之间差异具有统计学意义(P＜0.05)。
2、TACE治疗前血清VEGF增高与肿瘤病灶多发、肿瘤血供丰富、门静脉癌栓、有远处转移、肝癌TNM分级增高、肿瘤无包膜等呈现正相关;TACE治疗后血清VEGF水平增高与残存病灶、新发病灶、门静脉癌栓和肿瘤血供丰富患者呈正相关，而碘油沉积好的患者者血清VEGF水平降低。
3、所有病人随访至2012年12月，联合组患者有14例(53.95％)存活，12例(46.05％含失访患者)死亡，中位OS18.5个月，中位PFS8.4个月;对照组患者有8例(27.53％)患者存活，22例(72.46％，含失访患者)死亡，中位OS12.3个月，中位PFS5.9个月;联合组较对照组中位OS和中位PFS均有显著提高，两者差别有显著性意义。两组均无CR的患者，其中联合组ORR为3.8％，对照组ORR为0％，组间比较差异无统计学的意义(X2=1.175; P=0.278);联合组DCR为65.4％，对照组DCR为46.7％，组间比较差异无统计学意义(X2=1.975; P=0.160)。不良反应方面，手足反应、脱发、腹泻的发生率联合组要高于对照组，差异有统计学意义，在其他不良反应方面，两组间差异无统计学意义，大多数主要是1～2级不良反应，经对症处理后大部分能够缓解。
4、临床病理资料对TACE联合索拉非尼治疗HCC患者生存的影响:年龄、性别、病灶大小、肿瘤类型等对患者的预后影响无统计学差异，其中VEGF、肝外转移、ECOG评分、Child-PughB级、甲胎蛋白(AFP)、TACE次数和门脉癌栓是影响OS的因素。较低ECOG评分者、血清VEGF水平较低者、病理分化较好者、AFP水平较低者，预后较好。
5、Cox比例风险模型多因素分析:仅有ECOG评分、VEGF水平、门脉癌栓、组别进入方程，是TACE联合索拉非尼治疗HCC患者生存的独立影响因素。ECOG评分差(RR=4.832;95％CI为1.463～15.942;P=0.009)、门脉癌栓（RR=2.846;95％CI为1.383～5.857; P=0.005）及高水平VEGF(RR=13.370;95％CI为2.802～63.829;P=0.001)是缩短患者生存时间的危险因素，组别（RR=7.920;95％CI为1.845～34.007;P=0.005），组别因素中对照组相对于联合组发生死亡的相关风险比为7.920，差异有统计学意义，说明联合治疗较单纯介入能够显著降低死亡相关风险。
结论:
1、HCC患者接受单纯TACE治疗效果劣于TACE联合索拉非尼治疗。
2、VEGF、组别、肝外转移、ECOG评分、Child-Pugh B级、甲胎蛋白(AFP)、TACE次数和门脉癌栓对行TACE联合索拉非尼治疗预后的影响有显著性差异，较低ECOG评分者、血清VEGF水平较低者、病理分化较好者、AFP水平较低者，预后较好。
3、TACE治疗后肿瘤组织缺血、缺氧，导致大量分泌VEGF等血管因子，应用索拉非尼后，导致VEGF生长减少，说明血清VEGF可能是预测TACE联合索拉非尼治疗HCC的有效指标。
4、ECOG评分、VEGF水平及门脉癌栓是缩短患者生存时间的危险因素。ECOG评分的增加及门脉癌栓，使得索拉非尼疗效减弱，从而患者的生存时间缩短:而VEGF水平较高时，联合应用索拉非尼，能有效抑制VEGF增加，抑制肿瘤新生血管，从联合治疗中获益，从而延长患者的生存时间。可以作为预测索拉非尼应用于肝癌TACE术后患者疗效的指标。
肝细胞肝癌;血管内皮生长因子;索拉非尼;经导管肝动脉化疗栓塞术;预后机制
济南大学
硕士
影像医学与核医学
宋金龙
2013
中文
R735.7
60
2013-11-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）