Nampt在限食改善代谢功能中的作用
越来越多的代谢机能失调被认为与久坐不动的生活方式和高热量饮食摄入密切相关。限食(calorie restriction，CR)是一种饮食干预的调理手段，通过限制高热量饮食摄入，达到改善代谢功能，延缓衰老的目的。它是目前控制体重、延缓衰老重复性最好的实验手段之一。限食在多种动物模型中被证明在抗衰老，预防疾病，提升生活质量等方面具有重大意义。然而限食改善代谢功能的潜在机制至今未被完全阐明。
烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide pho sphoribo syltransferase，Nampt），又名内脏脂肪素（visfatin），是一种由脂肪细胞分泌的细胞因子。作为哺乳动物NAD+合成途径的限速酶，Nampt在调节细胞能量供应、能量转化的过程中具有非常重要的作用。除了参与细胞能量代谢，多项实验结果表明，Nampt还参与调控昼夜节律、抗细胞凋亡、机体免疫反应和炎症应答等多种生命活动。临床研究表明，Nampt还与2型糖尿病、脂代谢异常、肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征等多种临床疾病密切相关。Nampt的酶反应产物NMN在老年性糖尿病小鼠的治疗过程中也具有非常重要作用。
由于Nampt是NAD+合成途径中的限速酶，NAD+又是限食改善代谢功能中关键分子SIRT1活性依赖的重要辅酶。因此，我们推测Nampt也可能成为限食在改善代谢过程中的重要分子。基于这样的假设，我们使用了抑制Nampt酶活的化学抑制剂FK866，全身性抑制Nampt酶活后观察对限食改善代谢功能的影响。
实验方法
我们将SD大鼠随机分为四组:自由饮食组(AL)，限食组(CR)，AL+FK866组，CR+FK866组。FK866通过饮水给予，限食处理八周。通过比较不同组大鼠整体代谢特征、胰岛素敏感性及胰岛素受体后信号通路活化程度，研究Nampt在限食改善代谢功能中的作用。通过对四组大鼠SIRT1活性的比较，从机制角度对Nampt在调节限食效应中的作用进行进一步阐述。
实验结果
1、限食能显著提高大鼠骨骼肌和白色脂肪组织中Nampt mRNA及蛋白表达水平，增强这两种组织Nampt酶活性。但给予FK866后，限食介导的Nampt活性上调被抑制。
2、限食能显著改善机体代谢功能，降低空腹胰岛素和血糖水平、胰岛素抵抗指数HOMA-IR和血清瘦素(Leptin)水平。但这种代谢改善作用在一定程度上被FK866抑制。
3、限食能提高全身胰岛素敏感性，促进胰岛素受体后信号通路的活化(Akt、AS160磷酸化增强)，给予FK866会使限食的这种效应受到抑制。
4、限食能显著上调骨骼肌和白色脂肪组织中SIRT1的表达和活性（FOXO-1和PGC-1α去乙酰化水平上调）。使用FK866抑制Nampt酶活后不影响SIRT1表达，却抑制限食介导的SIRT1活性增加。
综上所述，本课题通过实验证明，Nampt在限食过程中表达和活性上调，阻断Nampt活性将抑制限食对机体代谢功能的改善和胰岛素增敏作用，第一次阐明了Nampt在限食改善代谢功能中的重要作用。
限食;尼克酰胺磷酸核糖转移酶;代谢功能;胰岛素信号通路
第二军医大学
硕士
药理学
缪朝玉;王培
2013
中文
R589
82
2013-10-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）