奥沙利铂长循环纳米粒的制备与评价
以奥沙利铂(Oxaliplatin，OP)为实验药物，分别以具有良好生物相容性和生物可降解性的聚乳酸(polylactic-acid，PLA)和聚乙二醇-聚乳酸(poly(ethyleneglycol)-poly(lactide)，PEG-PLA)嵌段聚合物为载体材料，采用溶剂置换法制备OP-PLA纳米粒(OP-PLA NPs)和OP-PEG-PLA纳米粒(OP-PEG-PLA NPs)。建立了HPLC测定NPs载药量(Drug loading，DL)、包封率（Entrapment efficiency，EE）的方法。以EE为主要指标，采用正交实验进行处方工艺优化，得到NPs的优化条件为:药物载体比1∶5，表面活性剂的浓度0.25％，有机相水相比1∶8，载体浓度20mg/ml。所制备的OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs的平均EE分别为（17.40±0.47）％，（16.53±0.43）％;DL分别为（3.52±0.07）％，（3.34±0.06）％;粒径分布范围窄，平均粒径分别为120±42nm，138±62nm;透射电镜下两组NPs均为表面光滑、不粘连的类球形实体。为了提高OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs的药物浓度，本研究对所制备的NPs进行了进一步的浓缩。
耳缘静脉注射OP溶液、OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs三种制剂后，利用ICP-MS测定0.25、1、2、4、8、12、24和48h兔血浆中OP浓度，使用3P87分析数据，结果表明兔血浆药时曲线符合以1/C为权重指数的二室模型;OP溶液组的主要药代动力学参数为:t1/2α=0.58h，t1/2β=15.64h， AUC=185.43μg/ml·h，CL=0.0162L/kg/h; OP PLA NPs组的主要药代动力学参数为:t1/2α=1.02h，t1/2β=17.18h，AUC=225.22μg/ml·h，CL=0.0133L/kg/h; OP-PEG-PLA NPs组的主要药代动力学参数为:t1/2α=1.17h, t1/2β=19.98h, AUC=243.93μg/ml·h, CL=0.0123L/kg/h。 OP-PLANPs和OP-PEG-PLA NPs均能够延长OP的消除半衰期，增加AUC，显著降低CL，且OP-PEG-PLA NPs的作用更为明显。表明将OP制备成长循环纳米粒能够提高药物的生物利用度，发挥长效作用。
S180荷瘤小鼠经尾静脉给予OP溶液、OP-PLA NPs和OP-PEG-PLA NPs三种制剂后，使用ICP-MS分别测定给药后0.5、4和12h荷瘤小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑和肿瘤组织内药物浓度，比较三种制剂在各脏器组织中药物分布的差异。研究表明与OP-PLA NPs相比，OP-PEG-PLA NPs可以减少OP在肝、肺中的分布，增加OP在肿瘤组织和脾脏中的分布。
奥沙利铂;聚乳酸;溶剂置换法;长循环纳米粒;药代动力学
青岛大学
硕士
药物化学
孙勇
2013
中文
R944.9;R979.1
71
2013-10-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）