脑干占位病变的影像表现与病理学特点的相关性研究
第一部分脑干胶质瘤MRI影像和病理分级关系的研究
研究背景及目的:
胶质瘤是脑干占位病变中最常见的肿瘤，占75％以上。脑干又是生命中枢，密布各种复杂的神经核团和纤维束等，直接手术风险极大。而胶质瘤呈侵润性生长，往往边界不清，这无疑又增加了直接手术的难度，因此脑干胶质瘤的手术一直是神经外科领域里最具有挑战性的手术之一。MRI是了解胶质瘤生长特性的常规影像学检查。目前关于幕上胶质瘤在MRI上的影像学表现的研究已经较多且较成熟。而脑干复杂的解剖特点以及脑干胶质瘤独特的生物学特性使脑干胶质瘤在MRI上的表现并不完全同于幕上胶质瘤，而是有其自身的一些特点。进一步掌握这些特点能更好的为我们术前预判病理级别、制定手术策略、判断预后等提供依据。限于脑干胶质瘤发病率总体较其他肿瘤低，直接手术风险极大等因素，大宗病例报道脑干胶质瘤MRI影像学表现的文献较少，可供参考的临床经验不多。我们通过大宗脑干胶质瘤的MRI特征进行回顾，总结不同病理分级的脑干胶质瘤MRI的特征，为术前预判肿瘤的病理分级以及制定手术策略等提供依据。
资料与方法:
对2004年1月1日～2010年12月1日间在南方医院手术治疗的94例脑干胶质瘤分高级别胶质瘤组（WHOⅢ-Ⅳ级）和低级别胶质瘤组（WHOⅠ-Ⅱ级）进行回顾性分析，利用军卫PACS影像系统分析比较两组术前MRI上肿瘤部位、大小、生长类型、T1、T2序列信号改变、强化、囊变、坏死、跨中线生长、包裹基底动脉等。
结果:
94例脑干胶质瘤中，位于桥脑(36/94)，其次是延髓(35/94)、中脑(23/94)，三组间高、低级别胶质瘤分布差异无统计学意义;局灶内生型胶质瘤最多见(43/94)，其次是外生型(36/94)、顶盖型(15/94)，各生长类型间高、低级别胶质瘤分布差异无统计学意义。脑干胶质瘤在T1WI多呈均匀低信号(60/94)，部分呈混杂信号(34/94)，在T2WI多呈均匀高信号(64/94)，部分呈混杂信号(30/94)，各组间高、低级别胶质瘤分布差异无统计学意义;脑干胶质瘤中大部分有强化(73/94)，小部分(21/94)无明显强化，两组间高、低级别胶质瘤分布差异无统计学意义;而跨中线生长、囊变、坏死、基底动脉包绕等在组间比较时差异有统计学意义。“＞2cm”组与“≤2cm”组间高、低级别胶质瘤分布差异有统计学意义;但分层比较内生型、外生型组间高、低级别胶质瘤分布时差异无统计学意义，项盖胶质瘤“＞2cm”组与“≤2cm”组间高、低级别胶质瘤分布差异有统计学意义。
结论:
1、脑干胶质瘤的MRI影像特点表现多样，术前通过肿瘤是否跨脑干中线生长、囊变、坏死以及对基底动脉的包绕等在一定程度上可以判断胶质瘤的恶性程度，从而指导手术计划及制定下一步治疗方案。
2、肿瘤在MRIT1WI和T2WI上信号改变、增强效益、生长类型以及起源部位等与脑干胶质瘤恶性程度无关。术前不能通过这些影像特征预判肿痛恶性程度，但在一定程度上可以了解肿瘤质地等其他生物学特性，从而协助医师术前估计手术难度，进一步提供手术效果。
3、局灶内生型脑干胶质瘤直径大小与病理级别无关，在肿瘤最大直径超过2cm的肿瘤中仍有很大一部分是低级别胶质瘤，内生型肿瘤的大小不是决定能否手术以及手术疗效的唯一决定因素。
4、外生型脑干胶质瘤大部分突向脑干背侧、四脑室内生长。肿瘤直径一般在2cm以上，但与病理级别无关。
5、顶盖胶质瘤较其它部位胶质瘤生物学特性稍特殊，大部分是低级别胶质瘤，肿瘤直径大小与胶质瘤级别有一定关系，积极手术治疗可以获得良好的预后，是所有脑干胶质瘤中预后最好的一类肿瘤。
第二部分DTI/DTT在脑干占位病变手术前、后应用的研究
研究背景及目的:
脑干解剖结构非常复杂，其内密布各种重要神经核团和纤维束。因此脑干占位病变的手术风险极大，让许多神经外科医师望而却步。术中保护好病变周边这些重要神经核团和纤维束是手术成功与否的关键。常规MRI能在术前为神经外科医师提供脑干占位病交的部位、大小等基本信息，对制定治疗计划有一定帮助。但MRI的分辨率不能分辨出脑干占位病变周围的纤维束，这显然不能满足神经外科医师希望保护病变周边重要纤维束的愿望。
磁共振弥散张量成像(DTI)是近年来在常规MRI技术和弥散加权成像(DWI)技术基础上发展起来的一种新的无创成像技术，能在活体显示脑白质纤维束走向。DTI/DTT技术在国内神经外科领域多应用于幕上肿瘤的术前诊断，评估肿瘤特征，术中指导术者最大限度切除肿瘤并保护周围重要神经纤维束，以及术后评测肿瘤切除效果等方面。由于脑干以及脑干周边组织解剖结构复杂，病变位于后颅窝易受颅骨伪影影响至图像变形等，国内DTI/DTT应用于脑干病变手术治疗前后的研究较少，可供参考的经验不多。我们总结在本科室手术治疗的20例脑干占位病变的术前、术后临床以及DTI/DTT影像资料，为DTI/DTT在脑干占位病变手术治疗前后的应用提供可供参考的依据。
资料与方法:
1.1、病例选择
2010年10月1日～2012年2月1日在本科室住院经手术治疗和病理证实的脑干占位病变20例作为病例组，其中男性12例，女性8例，年龄4岁～55岁，平均年龄25.25岁，病程在2月～2年。另选取10例健康成人志愿者作为正常人对照组，其中男性5例，女性5例，年龄18～38岁，平均24.30岁。所有人均签署知情同意书后自愿加入本课题研究。
1.2、影像学检查
扫描设备为3.0T(GE signa Excite)型磁共振扫描机。常规颅脑MRI后分别对病例组和对照组采取激发自旋回波平面回波成像序列进行脑的横轴面和矢状面成像。由同一位技师在AW4.3工作站上，利用Functool软件获得部分各向异性(FA)图、表观扩散系数(ADC)图、方向编码彩色(DEC)图、白质纤维束图。另由两位高年资磁共振诊断医师给予评价。
对正常人和脑干占位病变患者分大脑脚、小脑上脚、小脑中脚、小脑下脚，延髓5个层面分别测皮质脊髓束(CST)、内侧丘系(ML)、脑桥横纤维束(TP)、小脑上脚纤维束(SCP)、小脑中脚纤维束(MCP)、小脑下脚纤维束(ICP)的各项异性值(FA)、表观弥散系数(ADC)值等，以正常人各纤维束的的FA作为基准，计算出病例组各纤维束的FA值的下降值△FA。将脑干占位病变对周围白质纤维束的影响分为正常、推移、浸润和破坏4种表现，分析统计病例组脑干占位病变与病变周围白质纤维的关系。对病变不同部位的组织测量FA、ADC值，测定组织包括病变实质区、病变周边水肿区、邻近正常白质区
1.3、病理分析及免疫组织化学
术后标本送病理科行HE染色检查。采用链霉素亲生物素-过氧化物酶法（streptavidin-perioxidase，SP两步法）进行免疫组化染色，检测MMP-9、CD44、VEGF、Ki-67的表达。
1.4、临床症状评估
由同一位经验丰富的神经外科医师对所有脑干占位病变患者术前、术后进行神经学方面的检查，此医师对患者术前及术后DTI检查结果不知情。每一位患者运动的评估范围包括肢体的运动功能障碍、感觉功能缺失、颅神经症状以及共济失调。
1.5、统计学分析
检验数据采用统计软件SPSS13.0进行分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。ADC值、FA值均以均数±标准差表示。两组间FA、ADC值的比较采用t检验;当方差齐时多组间FA、ADC值的比较采用LSD方法，当方差不齐时采用者Welch近似方差分析，多重比较采用Dunnet(t)s T3方法。各纤维束的△FA与神经功能缺失程度的相关性采用Spearman进行分析。MMP-9、CD44、VEGF、Ki-67的表达与瘤周纤维束状态纤维束的状态之间相关性采用Kruskal-Wallis进行分析。
结果:
2.1、手术及随访结果
病例组中20例脑干占位病变手术过程顺利，无手术死亡病例。术后病理结果示低级别胶质瘤10例，高级别胶质瘤5例，海绵状血管瘤3例，血管网织细胞瘤2例。术后1周内复查MRI和DTI结合术者判断肿瘤切除程度，其中17例脑干占位病变全部切除，3例恶性胶质瘤行次全切除。术后3月后对所有患者进行随访，死亡2例，失访2例，11例返院再次复查MRI和DTI，均未见明显肿瘤复发迹象。
2.2、正常脑干白质纤维束的FA、ADC值
正常人的皮质脊髓束、内侧丘系的FA、ADC值在大脑脚、小脑上脚、小脑中脚、小脑下脚和延髓5个层面差异有统计学意义(P＜0.05);正常人的皮质脊髓束、内侧丘系、脑桥小脑纤维束、脑桥横纤维束的FA、ADC值在小脑上脚、小脑中脚、小脑下脚3个层面，经统计学检验无明显差异(P＞0.05)。桥脑内部各纤维束的平均FA的大小依次为:皮质脊髓束、内侧丘系、脑桥小脑纤维束、脑桥横纤维束。
2.3、脑干占位病变周边不同纤维束的FA、ADC值以及状态
病例组脑干皮质脊髓束、内侧丘系、脑桥小脑纤维束、脑桥横纤维束的FA值与正常人各纤维束比较均有不同程度的降低，而ADC值与均有不同程度升高，
不同脑干占位病变周边纤维束状态不一样，海绵状血管瘤与血管网织细胞瘤等良性病变周边白质纤维束以移位为主，未见以浸润、破坏为主。低级别胶质瘤周边纤维束亦以移位为主，而高级别胶质瘤周边纤维束则以破坏为主，未见以移位为主。二者瘤周边纤维束都可以伴有不同程度的水肿、浸润改变。
2.4、瘤周纤维束的状态与Ki-67、CD44、MMP-9、VEGF表达的相关性
Kruskal-Wallis检验示反应病变浸润性的MMP-9与CD44的表达与瘤周纤维束的状态的关系不大，不具有相关性(P=0.121;P=0.582);而反应病变血管生成性的VEGF和增殖性的Ki-67表达与瘤周纤维束的状态关系密切，并具有显著性统计学意义(P=0.005; P=0.039)。
2.5、高、低级别胶质瘤肿瘤实体区、瘤周水肿区及邻近正常白质区ADC值及FA值
本组资料显示，低级别胶质瘤及高级别胶质瘤两者的实质区、瘤周水肿区与邻近正常白质区ADC值之间相比具有显著性差异(P＜0.05);低级别、高级别胶质瘤肿瘤实质区的ADC值与相应瘤周水肿区的ADC值相比，差异无统计学意义(P＞0.05);而低级别胶质瘤肿瘤实质区ADC值低于高级别胶质瘤肿瘤实质区的ADC值，且两者差异具有统计学意义(P＜0.05)。
本组资料显示，低、高级别胶质瘤肿瘤实质区、瘤周水肿区及邻近正常白质区之间的差异具有统计学意义(P＜0.05);低级别胶质瘤肿瘤实质区FA值与瘤周水肿区FA值之间相比差异有统计学意义(P＜0.05)，与邻近正常白质区FA值差异具有统计学意义(P＜0.05);而高级别胶质瘤肿瘤实质区FA值与瘤周水肿区FA值之间相比差异无统计学意义(P＞0.05)，与邻近正常白质区FA值差异具有统计学意义(P＜0.05)。低级别胶质瘤实质区的FA值明显低于高级别肿瘤实质区的FA值，且两者之间有显著差异(P＜0.05)。
2.6、DTI在评价神经功能缺失程度及术后康复中的应用
术前20例脑干占位病变患者中有运动功能障碍18例，其中轻度10例、中度7例、重度1例。运动功能障碍程度与病变周边皮质脊髓束的△FA值呈正性相关(r=0.794;P＜0.05);术前有感觉功能缺失14例，其中轻度10例、中度4例。感觉功能缺失程度与病变周边内侧丘系的AFA值呈正性相关(r=0.918;P＜0.05)。
术前占位病变与周边纤维束的关系不同，术后症状改善情况也会不同。当术前DTI显示病变周边纤维束以移位为主时，患者术后一周左右神经功能绝大部分能恢复正常;当病变周边纤维束以浸润为主时，临床症状在术后短期内恢复较以移位为主的病例少，但术后3月以后，所有患者临床症状均有不同程度缓解。当病变周边纤维束以破坏为主时，患者术后一周神经功能恢复至正常的机会不大，术后3个月再次复查时亦无明显改善。
2.7、依据脑干占位病变对周边纤维束的作用方式，对手术治疗的桥脑占位病变的生长类型分类
本文从DTI/DTT显示的脑干占位病变与周边纤维束的解剖关系出发，总结不同桥脑占位病变对周边纤维束作用方式的特点，再结合MRI上病变的大小和局限程度，对桥脑占位病变的生长类型进行分类（QST分类）。
Q型:从脑干轴位DTI上看，占位病变起源于脑干背侧，桥脑横纤维、内侧丘系后方。因前方密集的大量横向走行的桥脑横纤维以及粗大的双侧锥体束、内侧丘系的阻挡作用，病变生长方式主要向脑干背侧、甚至突入四脑室内生长。受累的纤维束主要是内侧丘系，多呈移位改变。此类病变多为良性病变，手术入路多选择枕下后正中等后方入路切除病变，手术风险相对较小，预后较好。
S型:分为S1和S2两型。从脑干轴位DTI上看，占位病变位起源于锥体束后方，内侧丘系前方，或者起源于桥臂。病变可为良性或者恶性病变。S1型是指当病变为良性病变时，因前方密集的大量纵向走行的双侧锥体束以及后方强大的内侧丘系及的阻挡作用，病变不易向前方或者后方生长、扩张，而主要向纤维束阻挡作用相对较薄弱的侧方生长，即脑干的侧方。此时受累的皮质脊髓束、内侧丘系多呈移位改变。手术入路多选择乙状窦后入路或者颞下入路等侧方入路，手术风险相对较小，预后较好。S2型是指当病变为恶性肿瘤时，前方密集的大量纵向走行的双侧锥体束以及后方强大的内侧丘系对病变生长的阻挡作用有限，病变可同时向前后、左右、上下各方向侵袭生长、扩张。此类病变多跨中线生长，直径较大，对周边皮质脊髓束、内侧丘系以及脑桥横纤维束等主要以破坏为主，并严重侵袭周边神经核团和网状结构。患者术前症状较重，手术入路的选择主要根据残存的病变周边纤维束的解剖位置决定，避开主要纤维束，从肿瘤距离脑干组织表面最近处切入肿瘤，手术风险相对较大，预后较差。
T型:从脑于轴位DTI上看，病变起源于双侧锥体束前方，因病变后方强大的锥体束的阻挡左右，病变多向脑干前方生长、扩张，甚至突入桥前池内。此类病变多为良性病变，直径一般不大，主要对锥体束及其他纤维束以推挤为主。术前症状较轻，多为轻度肢体无力等皮质脊髓束受推挤的症状。手术入路多选择翼点入路等脑干前方入路，手术风险不大，是预后较好的一类病变。
结论:
1、正常人的皮质脊髓束、内侧丘系的FA、ADC值在大脑脚、小脑上脚、小脑中脚、小脑下脚和延髓5个层面有明显差异;皮质脊髓束、内侧丘系的FA、ADC值在延髓层面最小;皮质脊髓束的FA在大脑脚层面最大;皮质脊髓束、内侧丘系、脑桥小脑纤维束、脑桥横纤维束的FA、ADC值在小脑上脚、小脑中脚、小脑下脚3个层面无明显差异。桥脑内部各纤维束的平均FA值的大小依次为:皮质脊髓束、内侧丘系、脑桥小脑纤维束、脑桥横纤维束。
2、DTI结合MRI，有助于脑干占位病变的诊断及鉴别诊断;通过测量病变不同区域的FA值、ADC值，DTI可以定量分析鉴别不同级别胶质瘤，判断肿瘤实质区与正常组织之间的边界，为安全的全切肿瘤提供了影像学依据。
3、术前神经功能缺失程度与瘤周纤维束的状态及△FA值呈正相关，通过测量各纤维束的FA值并判断纤维束的状态可以在一定程度上预判术后患者神经功能恢复情况。
4、海绵状血管瘤等良性病变对周边纤维束以推挤移位为主;低级别胶质瘤对周边纤维束亦以推挤移位为主，伴不同程度的浸润、水肿。而高级别胶质瘤对周边纤维束以破坏为主，伴不同程度的浸润、水肿。
5、病变周边纤维束的状态与反应病变血管生成性的VEGF和增殖性的Ki-67的表达有关，而与反应浸润性的MMP-9与CD44的表达关系不大。
6、本文从DTI/DTT显示的脑干占位病变与周边纤维束的解剖关系出发，总结不同桥脑占位病变对周边纤维束作用方式的特点，再结合MRI上病变的大小和局限程度，对手术治疗的桥脑占位病变的生长类型提出QST分类。
脑干;病变组织;临床疗效;胶质瘤;DTI技术;免疫组织化学法
南方医科大学
硕士
神经外科
漆松涛
2012
中文
R739.41;R445.2
70
2013-04-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）