线粒体相关基因LRRK2、PINK1与精神分裂症易感性研究
精神分裂症(schizophrenia)是一类常见的精神疾病，一般发病于青壮年时期，大多病程迁延，反复发作。其主要表现为感知、思维、情感、意志行为等多方面的障碍，以及精神活动与周围环境和内心体验的不协调。精神分裂症是目前发病率最高的一种精神疾病，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终生患病率高达1％左右，只有少部分病人经过治疗可以保持痊愈。除了沉重的经济负担，由于这一疾病的特殊性，来自他人和社会的误解还往往给患者本人及其家人带来严重的心理负担。
虽然关于该病的研究已经开展了一个多世纪，但其确切的发病机制目前并无定论。在不同的时期，研究者从解剖学、神经递质、神经发育和遗传学等各种角度对精神分裂症进行过研究，并取得了一定的成果。关于精神分裂症的遗传学研究开展较多，在过去的几十年间积累了许多数据。从细胞病理学的角度来说，线粒体功能障碍和精神分裂症等疾病相关。线粒体是细胞各项生命活动最主要的能量来源，一旦线粒体功能受损，细胞内的各项活动都会受到抑制，特别是神经细胞又是高耗能的细胞，轴突和树突的延伸、神经信号的传递、神经网络的连接都需要大量的ATP才能进行。使用PET、fMRI等成像技术均发现精神分裂症病人脑内代谢活动的降低，涉及的脑区包括前额皮质、丘脑、颞叶、基底神经节等。此外，病人死后脑解剖也观察到线粒体密度的降低及形状的变化。这些证据都提示线粒体损伤在精神分裂症的发病中具有潜在的作用。同时，线粒体功能异常在多种其他精神疾病和神经退行性疾病当中也普遍存在。
LRRK2和PINK1基因是被广泛报道的帕金森病易感基因，与线粒体行使正常功能密切相关。已有研究表明，LRRK2是一个在线粒体以及胞质均有分布的多结构域蛋白，具有GTPase和激酶活性，具有众多的底物。其与分裂蛋白DLP1相互作用能够调节线粒体分裂和融合动态变化，导致其激酶活性上升的突变会加剧线粒体的分裂及细胞毒性。PINK1是一个定位于线粒体的丝氨酸/苏氨酸激酶，能够通过招募E3泛素连接酶parkin来介导对损伤线粒体的自噬性清除。
在本研究中，我们推测LRRK2和PINK1基因变异影响精神分裂症的遗传易感性。利用SNaPshot基因分型平台，我们检测了LRRK2和PINK1基因的17个单核苷酸多态性位点(SNP)在我国湖南精神分裂症病人(n=507)和正常对照人群(n=480)间的频率分布情况。统计结果显示，LRRK2基因内含子上的四个tagSNPs(rs732374,P=0.044,OR(95％CI)=0.824[0.683-0.994];rs4473003,P=0.033,OR(95％CI)=1.230[1.017-1.487];rs7298930,P=0.033,OR(95％CI)=1.214[1.016-1.452];rs7307310,P=0.036,OR(95％CI)=0.815[0.673-0.987])与精神分裂症相关，基于这些位点所构建的单倍型中，单倍型GCAT(P=0.022，OR(95％CI)=1.225[1.033-1.524])和ATCC(P=0.038,OR(95％CI)=0.819[0.677-0.989])显示出疾病相关性。PINK1上的rs10916832位点和精神分裂症相关(P=0.032，OR(95％CI)=1.229[1.018-1.483])。基于检测的PINK1基因上的5个SNP构建的6个主要单倍型中，单倍型TGAAC(P=0.003，OR(95％CI)=0.689[0.540-0.879])和CGAGC(P=0.005，OR(95％CI)=2.037[1.229-3.376])在病例和对照间的频率分布差异具有显著性。
本研究结果提示线粒体相关的帕金森病易感基因LRRK2和PINK1上存在多个SNP位点以及其单倍型对精神分裂症易感，提示二者可能是精神疾病和神经退行性疾病的重要易感基因。结合前人的研究结果，我们推测某些线粒体功能相关基因（如LRRK2和PINK1等）突变可能通过引发线粒体能量代谢异常从而影响大脑这一对能量代谢最为敏感的器官的功能，进而通过不同的下游机制诱发精神疾病或神经退行性疾病。我们需要开展独立样本的验证实验和功能实验分析来进一步证实本研究的结果。
精神分裂症;线粒体;LRRK2基因;PINK1基因;遗传易感性
中国科学技术大学
硕士
遗传学
姚永刚
2012
中文
R749.3
65
2013-04-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）