IL-18在乳腺癌及NSCLC中的表达及与IL-10的相关性
我国乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，严重威胁着女性的生命健康。尽管乳腺癌的手术、化疗、放疗以及内分泌治疗已经取得长足进展，但是对于晚期转移的患者却没有有效的治疗手段。随着分子生物学、细胞免疫学研究的进展，生物免疫治疗已经成为一种新的治疗手段。IL-18是1995年Okamura发现的，它常以非活性的前体方式存在，只有经过白细胞介素1-β转化酶(Interleukinl-beita converting enzyme，ICE)的剪切后，才能发挥生物学活性。IL-18在结构上与IL-1相似，具有IL-1特征性的结构F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L序列，两者前体分子N-端都没有疏水信号肽序列，而是一段无功能的前导序列。功能研究显示，IL-18的功能与IL-12相似，可以诱导生成IFN-γ，具有较强的免疫调节生物学活性，并能参与抵抗病毒、寄生虫等病原微生物的胞内感染。有研究表明，转染IL-18基因的肿瘤细胞株PG在同基因鼠内的致瘤性下降，动物存活期延长，也有部分细胞株如AsPC-1细胞转染IL-18基因后致瘤性没有产生任何改变，转染细胞的成瘤速度与野生型相同。然而，也有研究发现，IL-18可以通过上调fasL表达水平，诱导其周围fas阳性的细胞凋亡，而有利于癌细胞在机体内定位，并促使肿瘤细胞识别杀伤性CTL，导致CTL凋亡增多和攻击力下降，从而起到促进肿瘤增长的作用，而且肿瘤及宿主产生的IL-18可以促进肿瘤的发生，血管的生成，及癌细胞的转移。此外，IL-18还参与变态反应及抗真菌过程。在临床研究中发现，一些恶性肿瘤患者的血清中IL-18的水平明显升高，且与预后不良有关。以往的研究显示，IL-18的在肿瘤免疫中的作用具有双面性，既有促进免疫应答，抑制肿瘤生长的作用，也有抑制免疫应答，促进肿瘤生长的作用。IL-10是1989年Fiorentino发现的一种分子量约为35-40kD的蛋白质。它的活性形式是非共价键连接的寡二聚体形式。IL-10是由Th2分泌的一种多功能的细胞因子，在调控细胞免疫应答、抑制促炎症因子分泌过程中发挥着重要作用。IL-10可以抑制活化的T细胞特别是Th1细胞产生细胞因子IL-2、IFN-γ，抑制CTL细胞、NK细胞等效应细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，抑制DC等抗原呈递细胞的抗原提呈作用及激活免疫调节T细胞产生免疫耐受。研究也发现，乳腺癌血清中IL-10的水平明显高于正常人，并与乳腺癌患者的一些预后不良指标相关。目前关于IL-18在肿瘤组织中表达情况的研究报道尚少。本实验应用免疫组织化学方法检测IL-18在104例乳腺癌患者组织标本中的表达情况，并分析它与临床病理参数之间的关系，及与免疫抑制细胞因子IL-10的关系，探讨其在乳腺癌发病及进展中的作用，为乳腺癌的发病提供新的理论依据。
目的：检测乳腺癌组织中IL-18的表达，探讨其与临床病理参数之间的关系，及与免疫抑制细胞因子IL-10的关系。
方法：应用免疫组织化学Elivision二步法检测104例乳腺癌组织及31例乳腺纤维腺瘤组织中IL-18的表达情况，分析其与临床病理参数之间的关系，及与免疫抑制细胞因子IL-10的关系。
结果：⑴IL-18在人乳腺癌组织中的表达：在组织切片上，IL-18的表达呈弥漫性，其阳性染色部位主要位于细胞膜及细胞浆，为棕黄色颗粒；其在癌组织中阳性表达率为75.00％(78/104)；在乳腺纤维腺瘤组织中也有表达，其阳性表达率为19.4％(6/31)，两者相比，有显著性差异(P<0.05)。⑵IL-10在人乳腺癌组织中的表达：在组织切片上，IL-10的表达同IL-18一样呈弥漫性，其阳性染色部位主要位于细胞质，为棕黄色颗粒：其在乳腺癌组织中的阳性表达率为78.80％(82/104)；在乳腺纤维腺瘤组织中也有表达，其阳性表达率为22.6％(7/31)，两者相比，有显著性差异(P<0.05)。提示IL-10、IL-18的阳性表达与乳腺组织的恶性转化及癌变相关。⑶IL-18与IL-10在人乳腺癌癌组织中表达的相关性：IL-18在组织切片上的阳性表达区域与IL-10的表达区域相一致。在78例阳性表达的乳腺癌组织中70例表达IL-10，两者在表达程度上具有明显的相关性(r2=0.284，p<0.05)。⑷IL-18和IL-10的表达与临床参数的关系：IL-18和IL-10的表达水平与淋巴结转移相关，淋巴结转移组中IL-18和IL-10的表达明显高于无淋巴结转移组(IL-18：P=0.035：IL-10：P=0.047)。而与患者的年龄，肿瘤大小，病理分级，ER，PR和HER-2表达等临床病理参数均无相关性。
结论：乳腺癌组织中IL-18在肿瘤细胞中高表达，其表达与IL-10的表达呈正相关，且两者亦与乳腺癌的淋巴结转移呈正相关，而与患者的年龄、组织学类型、分化程度、TNM分期、ER、PR和HER-2/neu均无相关性。提示IL-18可能是乳腺癌的一个预后不良因子，通过与IL-10的协调作用，抑制机体的免疫反应，使肿瘤细胞发生免疫逃避，从而促进肿瘤的发生发展。
乳腺肿瘤;白细胞介素;蛋白表达;病理细胞学
泰山医学院
硕士
肿瘤学
孙玉萍
2012
中文
R737.9;R730.21
60
2013-04-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）