脯氨酸衍生物在不对称合成β-芳基γ-氨基丁酸类药物的应用研究
γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是哺乳动物中枢神经系统的一种重要的抑制性神经递质。作为GABA的衍生物，β-芳基-γ-氨基丁酸类药物包括(R)-baclofen和(R)-phenibut等多种手性药物，是一类重要的γ-氨基丁酸受体拮抗剂。Baclofen曾作为肌松药用于临床。2010年，美国FDA批准Baclofen(巴氯芬注射剂)用于治疗严重痉挛，2012年，法国AFSSAPS又批准巴氯芬用于治疗个别患者的酒精成瘾症。此类药物的研制，尤其是手性合成一直是人们关注的焦点。
目前此类手性药物其多采用金属催化、化学或者生物拆分、酶催化等方法合成，但是金属催化易在药物中残留；拆分步骤繁琐，易造成原料和拆分试剂的浪费；酶法合成造价昂贵，不宜工业化。
近年来，有机小分子催化不对称反应得到了快速的发展。有机小分子催化的不对称Michael加成反应在手性γ-氨基丁酸药物合成中的应用也有报道，但是能够催化不对称Michael加成反应合成β-芳基-γ-氨基丁酸类药物的催化剂种类十分有限，据我们所知，目前为止，以肉桂醛和硝基甲烷为不对称Michael加成底物的高效催化剂仅限于二苯基脯氨醇三甲基硅醚。因此开发具有自主知识产权的、新颖高效的小分子催化剂并用于合成γ-氨基丁酸药物意义重大。
本文合成了一系列脯氨酸衍生的硫代脯氨酰胺类催化剂，并将其应用到硝基甲烷和肉桂醛及其衍生物的Michael加成反应中，得到了较好的效果。
(1)通过一系列催化剂的筛选，我们发现硫代的脯氨酰胺伯醇催化剂在该反应中表现较好，经过进一步对反应条件的优化，以硝基甲烷和肉桂醛的反应为模板得到产物β-芳基-γ-硝基丁醛的分离收率达到中等以上水平，ee值可以达到85％。
(2)利用得到的手性β-芳基-γ-硝基丁醛再经过一步醛氧化和一步硝基还原得到了最终产物手性药物β-芳基-γ-氨基丁酸。
与传统的γ-氨基丁酸药物的合成路线相比，通过这种方法可以有效减少合成步骤；与金属催化合成路线相比，本路线在药物合成中无金属残留；与现有的有机小分子催化相比，进一步扩大了有机小分子催化剂的选择范围，但是催化效果还有待提高，催化机理还有待进一步验证。
脯氨酸衍生物;γ-氨基丁酸;β-芳基-γ-硝基丁醛;巴氯芬;受体拮抗剂;不对称合成;Michael加成反应
南开大学
硕士
药物化学
李靖
2012
中文
R977.4;O621.34
71
2013-04-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）