喹唑啉—嘧啶酮类抗肿瘤先导药物的合成
喹唑啉-嘧啶酮类化合物是一种十分重要的含氮杂环化合物,在医药和其他领域具有多重的生物和生理活性,在抗肿瘤和防治心血管疾病方面有着很重要的应用前景。因此喹唑啉-嘧啶酮类化合物的研究是抗肿瘤药物合成研究的一个十分重要的方向。 本文所设计合成的喹唑啉-嘧啶酮类抗肿瘤药物属于一种新型胸苷酸合成酶抑制剂的衍生物,经过前人的计算机模拟筛选得出可能具有一定的生物活性,其通过抑制胸苷酸合成酶抑制生物细胞内DNA的合成,从而达到治疗癌症的疗效。其合成研究有着很重要的意义。 本研究的目的是合成新型的胸苷酸合成酶抑制剂-喹唑啉-嘧啶酮类抗肿瘤先导药物,通过对其中间体及其衍生物中间体的合成筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物,用于进一步的活性研究。本文主要进行了以下方面的工作: 1.对新型喹唑啉-嘧啶酮类衍生物A2-氨基-5-[2-(二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮-5-基)乙基]喹唑啉-4-酮进行合成探索,通过逆向合成分析,设计了其合成路线。以苯为原料,经付克酰基化、硝化、酯化、硝基还原、羰基还原、缩合成肟、闭环成靛红开环等8步反应,全合成抑制剂A的重要中间体4-(3-氨基-2-羧基苯基)丁酸。对每一步的反应条件进行了优化,提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。 2.对新型喹唑啉-嘧啶酮类衍生物B5-[3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)丙基]-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮进行合成探索,其主要合成路线和A相似,以苯和戊二酸酐为原料,经过对付克酰基化反应、硝化反应、硝基还原、羰基还原等反应的实验条件探索,掌握了化合物B的中间体5-(3-硝基苯甲酰基)丁酸的合成方法。 3.对新型喹唑啉-嘧啶酮类衍牛物C进行了合成探索,以对氨基苯磺酸为起始原料,通过氨基保护、付克酰基化反应、去氨基保护得到了5-(2-氨基苯甲酰基)丁酸,其合成遇到了很多困难,经过不断地探索、改变实验条件最终掌握了其基本合成路线。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。 4.对3,5-二硝基肉桂醛进行了合成探索。以苯甲醛为起始原料,首先将苯甲醛与氨水反应生成三苯甲醛缩二胺,即TBDA,然后通过硝化反应、羟醛缩合生成3,5-二硝基肉桂醛。经过我们实验探索最终发现了一种合成3,5-二硝基苯甲醛的新方法,已申请专利。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。
制药工业;喹唑啉-嘧啶酮类化合物;分子设计;全合成工艺;抗肿瘤先导药物
青岛科技大学
硕士
药物化学
康从民
2012
中文
TQ460.6
92
2012-11-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）