临床病理因素及FREM1、GSTT1、ISG20L1、STARD5、15q25.3与卵巢上皮癌紫杉醇联合铂类化疗疗效的相关性研究
[背景与目的]：晚期卵巢上皮癌治疗失败的主要原因是原发耐药和获得性耐药。因此，大量的研究试图探讨临床病理因素以及基因与化疗疗效的相关性，以寻找可能用于预测卵巢癌化疗敏感性的标志物。因为卵巢癌的发生发展和耐药的产生是一个多基因参与，多步骤发生的复杂过程，无法用单个基因的改变来解释。所以我们先前的研究中，使用了微阵列比较基因组杂交(Array CGH)方法联合实时定量PCR法(Real-time PCR)及荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization，FISH)，在全基因组范围内寻找紫杉醇联合铂类化疗敏感和耐药的卵巢癌组织之间拷贝数差异显著的基因，通过统计分析及验证，发现FREM1，GSTT1，ISG20L1和STARD5四个基因相对拷贝数变化均与肿瘤复发时间(TTR)显著相关(p＜0.05)。采用FISH方法验证差异基因染色体定位较为集中的15q25.3区域发现其扩增与否也与TTR显著相关(P=0.002)。本研究在此基础上扩大样本量进一步验证上述四个基因和15q25.3在组织中的变化是否与卵巢癌紫杉醇联合铂类化疗的疗效存在相关性；同时回顾性分析临床病理因素与化疗疗效的相关性。
[材料与方法]：共收集术后接受紫杉醇联合铂类化疗的卵巢上皮癌组织标本103例，所有标本HE切片显示肿瘤比例＞30％。收集临床病理资料，并进行随访。用Real-timePCR法检测上述四个基因在103例卵巢癌组织中的相对拷贝数；用FISH法检测15q25.3在84例卵巢癌组织细胞间期核中的扩增情况，其中38例结果可以分析。用免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）方法检测了45例标本中STARD5的表达情况。通过Kaplan-Meier生存分析，Log-rank检验，Cox比例风险模型多因素分析以及卡方检验对卵巢癌患者的临床病理因素，四个基因相对拷贝数的变化，15q25.3的扩增情况以及STARD5蛋白在组织中表达情况与化疗疗效的相关性进行了统计分析。
[结果]：单因素分析103例样本的临床病理因素发现FIGO分期，术后有无残存肿瘤，是否新辅助化疗与TTR有统计学相关(P＜0.05)，在53例行盆腔淋巴结清扫者中，单因素分析病理阴性与阳性组者的TTR差异有统计学意义(31个月比8个月，P=0.001)。多因素分析发现术后残存肿瘤，是否新辅助化疗是影响TTR的独立因素(P＜0.05)。术后无肉眼残存者的TTR显著高于其他两组(P＜0.05，29个月比8个月和6个月)，术后残存肿瘤0-1cm和＞1cm间的TTR无统计学差异(P=0.069)。103例患者的GSTT1相对拷贝数变化与化疗疗效相关(P=0.04)。45例患者STARD5蛋白的表达状况与化疗疗效相关(P=0.044)，这些患者的STARD5相对拷贝数变化与TTR的相关性也有统计学意义(P=0.011)，拷贝数减少者的中位TTR是10个月，增加者的中位TTR是3个月。未证实FREM1和ISG20L1两个基因的相对拷贝数变化及15q25.3扩增情况与化疗疗效存在相关性。
[结论]：晚期卵巢上皮癌患者术后是否存在残存肿瘤是影响近期化疗疗效的独立因素；盆腔淋巴结阴性者在初次紫杉醇联合铂类化疗后TTR显著长于盆腔淋巴结阳性者；术前接受新辅助化疗患者的预后较直接手术患者差。GSTT1和STARD5基因拷贝数下降和STARD5蛋白低表达者可能对紫杉醇联合铂类化疗敏感。
卵巢上皮癌;紫杉醇;铂类;化疗疗效;耐药机制;临床病理
清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院
博士
妇科肿瘤
吴令英
2010
中文
R737.31;R730.53
88
2012-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）