mda-7/IL和IL-24delE5诱导急性髓系白血病细胞分化及其在白血病中表达情况的研究
黑色素瘤分化相关基因-7(mda-7)是1995年采用减数杂交技术在诱导终末分化的人黑色素瘤细胞HO-1中发现的新基因。该基因在诱导分化后的黑色素瘤细胞和正常人黑色素细胞中高表达，在原发性黑色素瘤和转移性黑色素瘤组织中表达明显降低。由于其基因定位于染色体1q32.2～1q41区域，该区域为细胞因子IL-10家族相关基因丛集区，又被命名为IL-24。mda-7/IL-24在很多实体肿瘤（包括黑色素瘤、前列腺癌、宫颈癌、小细胞肺癌、恶性神经胶质细胞瘤等）中异位表达时具有肿瘤细胞特异性抑制生长和诱导凋亡作用；此外，还可以抑制肿瘤血管新生、具有抗肿瘤“旁观者效应”，以及能够增强肿瘤细胞对射线的敏感性。
尽管mda-7的表达与黑色素瘤细胞诱导分化密切相关，但目前尚无关于其诱导分化功能的相关报道。在此，我们主要研究mda-7/IL-24及其剪接体IL-24delE5与急性髓系白血病细胞分化的关系。本研究发现，TPA在诱导U937、HL60细胞向单核一巨噬细胞及K562细胞向巨核细胞分化过程中诱导mda-7/IL-24及其剪接体IL-24delE5的表达，MAPK/ERK1/2信号通路的激活参与TPA诱导mda-7/IL-24及IL-24delE5表达的调控。用siRNA技术干扰mda-7/IL-24及IL-24delE5的表达，TPA诱导U937、HL60细胞向单核．巨噬细胞分化能力也被阻断。异位过表达mda-7/IL-24和IL-24delE5诱导U937、HL60细胞以及AML-M5病人原代细胞分化，但对正常CD34+造血干祖细胞没有影响。此外，我们还发现介导mda-7/IL-24和IL-24delE5选择性诱导分化的主要效应分子是ROS，并证实，产生的ROS来源于磷酸二核苷酸辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶；mda-7/IL-24和IL-24delE5通过改变调控单核细胞分化的重要转录因子的表达诱导U937和HL60细胞单核-巨噬系分化。
目前关于mda-7/IL-24在白血病患者中表达情况尚无报道，我们采用实时定量real-timePCR技术检测89例白血病患者标本骨髓单个核细胞mda-7/IL-24及其剪接体IL-24delE5的表达情况，其中59例AML患者、16例ALL患者、14例CML患者，采用13例ITP患者和10例良性贫血患者作为良性血液病对照。统计学分析结果显示，ALL患者mda-7/IL-24和IL-24delE5表达量显著低于良性血液病患者(p＜0.05)；CML有髓外浸润患者的mda-7/IL-24和IL-24delE5表达量显著低于没有髓外浸润患者(p＜0.05)；AML患者中有临床恶性指征的患者的mda-7/IL-24和IL-24delE5表达量低于没有恶性临床指征患者的表达量。本实验结果提示mda-7/IL-24和IL-24delE5的表达有可能成为评估白血病患者恶性程度及预后的指标。
综上所述，我们的研究首次报道mda-7/IL-24和IL-24delE5具有诱导人急性髓系白血病分化的功能，阐明了TPA诱导白血病细胞单核．巨噬分化的机制，并揭示了各类白血病患者骨髓单个核细胞mda-7/IL-24和IL-24delE5表达情况。
黑色素瘤分化相关基因-7;IL-24细胞;delE5细胞;急性髓系白血病;细胞分化
清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院
博士
病理学与病理生理学
庞天翔
2010
中文
R733.71;R730.21
112
2012-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）