泛素连接酶MDM2抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一大类疾病。研究表明p53-MDM2反馈环是肿瘤治疗的关键靶点之一。癌蛋白MDM2(MouseDoubleMinute2)作为泛素连接酶,抑制肿瘤抑制因子p53的转录和激活,并促进p53的泛素化降解。通过抑制MDM2泛素连接酶的活性,就能上调p53并有效地抑制肿瘤细胞增殖。因此,研发高效低毒的新型MDM2抑制剂具有重大的意义。
以7-硝基-10-间氯苯基-嘧啶[4,5-b]并喹啉-2,4-(3H,10H)二酮(HLI98c)作为先导物,采用理性药物设计策略,设计合成了二类(A/B系列)共23个嘧啶二酮并喹啉/吲哚类衍生物,并采用了IR、1HNMR、13CNMR和MS进行结构确证。体外抗肿瘤活性研究表明,所合成的4个含硫化合物A15-A18对五种肿瘤细胞株均显示出优于先导化合物的细胞毒活性(IC50∶0.5～16.8μM).Westernblot实验结果显示,A15～A18在10μM浓度下对p53泛素化的抑制活性强于HLI98c。同时,FP结果表明A15～A17还具有中等的p53-MDM2结合抑制活性(IC50:1.2～8.9μM)。因此,A15～A17是具有研发潜力的MDM2双功能抑制剂。
为了寻找新型的泛素连接酶MDM2抑制剂,采用电子等排和计算机辅助药物设计等原理,设计并合成了邻苯二甲酰亚胺类化合物(C系列)、[1,2,4]三氮唑[4,3-a]喹唑啉-5(4H)-酮或者四氮唑[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(D系列)和β-咔啉类化合物(MEL系列)共三个系列20个化合物。体外初步抗肿瘤活性研究表明,少数化合物显示出一定的肿瘤抑制活性,进一步的药理学测试正在进行中。
抗肿瘤活性;泛素连接酶;MDM2抑制剂;吲哚衍生物
浙江大学
硕士
药学
胡永洲
2012
中文
R914.2;R979.1
96
2012-06-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）