格列齐特的合成工艺研究
格列齐特,化学名为1-(六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲,系第二代磺酰脲类口服降糖药,用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)。格列齐特具有降血糖和改善凝血功能的双重作用,不仅可以改善糖尿病患者的代谢,而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生,临床上已被广泛使用。本文在综述文献合成方法的基础上寻找一条更加适合工业化生产的合成路线。
本论文以尿素和环己酮为原料经缩合、水解、卤代、favorskii重排、酰胺水解五步反应合成中间体trans-1,2-环戊二甲酸。再经成酐反应、氨解、还原三步反应完成顺式构型的建立和氮杂五元环的合成。然后经亚硝化、还原、最后与对甲苯磺酰脲缩合反应制备格列齐特,重点考察了反应中各影响因素对产物收率的影响。
以环己酮和尿素为原料经缩合、水解得到2-甲酰胺环己酮。水解过程主要考察了pH及反应时间的影响,优化反应条件,收率达91％。
favorskii重排反应中,以往文献使用氨水作为反应试剂,必须不断向反应体系中通入氨气,而氨气对运输、储存及反应设备要求很高。本论文中用3％NaOH溶液代替氨水；在10-20℃条件反应,反应操作更简单,且反应收率有所提高。
在酰亚胺还原反应中,以硼氢化钾与氯化镁相结合的还原体系代替文献中价格昂贵或安全性不好的四氢铝锂或硼烷等还原剂,可降低反应成本,提高安全性。实验考察了硼氢化钾与氯化镁投料比、甲苯与四氢呋喃投料比、投料方式及温度控制、反应产物的提纯方法等对还原反应的影响,优化反应条件,收率达86％
在3-氮杂双环[3,3,0]辛烷亚硝化反应中,重点考察了温度、pH及浓度对收率的影响,优化反应条件,收率达90.1％。
在亚硝基化合物还原反应中,用Zn-HCl作为还原试剂代替LiAlH4,降低了反应成本。
缩合反应中选择价格相对低的对甲苯磺酰脲进行反应,重点考察了溶剂、物料配比、对反应收率的影响,优化反应条件,收率达87％
以尿素计算,本路线总收率为21.0％,该路线工艺简单,原料易得,收率高,成本低,适合工业化生产。
格列齐特;降糖药;合成工艺;糖尿病
郑州大学
硕士
药物化学
刘丰五
2010
中文
R587.1;TQ460.6
67
2011-12-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）