叶酸受体PET显像剂18F-叶酸对氟苯乙酯的研究
叶酸受体在卵巢癌、肾癌、子宫内膜癌、睾丸癌、脑瘤、肺腺癌、胃癌等许多恶性肿瘤中有高度表达,有时可比正常组织高出100～300倍。叶酸受体对叶酸及其类似物仍具有很高的亲和力和特异性,可介导这些物质内吞进入细胞,利用放射性核素标记的叶酸衍生物与叶酸受体结合后,在体外能与肿瘤细胞特异结合,在荷瘤动物模型内能选择性地浓聚于肿瘤组织。PET显像剂为一类用发射正电子的放射性核素标记的用于PET显像的示踪剂,可反映活体内的生理、病理和生化过程,具有特异性的分子探针特点。PET探测正电子发射核素产生的湮灭辐射,可获得理想的三维图象,空间分辨率好,灵敏度高,不受深度影响,并且能精确地定位和定量。在肿瘤的诊断和治疗过程中,PET显像剂比一般示踪剂更具生理性,其显像结果更能客观、准确地显示活体的生物信息。研究表明[3]叶酸及某些放射性核素标记的叶酸衍生物与叶酸受体仍具有高度的亲和力,在体外能与肿瘤细胞特异结合,在荷瘤动物模型内能选择性地浓聚于肿瘤组织。因此利用正电子核素18F标记的叶酸衍生物可通过肿瘤表面富集的叶酸受体介导进入肿瘤组织,成为肿瘤的PET显像剂。
本文合成了一个新的18F标记叶酸衍生物:18F-叶酸对氟苯乙酯。通过研究该标记物是否保留了与肿瘤表面过度表达的叶酸受体结合的特性,考察其作为潜在的肿瘤PET显像剂的前景。采用预标记方法,选取了对硝基苯乙酮作为小分子预标记物,K222为催化剂,亲核取代法进行氟标记。通过溴代、酯化两步反应将预标记物与叶酸偶联,最终合成了18F标记的叶酸衍生物。该法快速、简便,且由于不是直接对叶酸分子进行氟标记,避免了标记过程中的高温条件对叶酸结构的破坏,尽可能保留了其与受体结合的结构特性。根据文献报道,叶酸及叶酸衍生物等叶酸受体的配体均能与β乳球蛋白特异结合,因此乳球蛋白可作为一种结合蛋白来考察经过结构修饰的叶酸衍生物是否保留了与叶酸受体的结合特性。18F-叶酸对氟苯乙酯的β乳球蛋白结合试验表明该标记物能够与β乳球蛋白特异性结合,证明其保留了叶酸的结合特性。荷瘤裸鼠体内分布试验结果表明,18F-叶酸对氟苯乙酯主要通过肾脏代谢,并且在肿瘤组织内有一定浓集,证明其能通过肿瘤表面过度表达的叶酸受体介导富集于肿瘤组织,具有潜在的肿瘤PET显像的应用前景。
叶酸受体;18F标记;肿瘤PET显像
复旦大学
硕士
药剂学
朱建华
2009
中文
R817
53
2011-11-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）