塞拉菌素的安全评价与生物等效性研究
为了全面评价塞拉菌素的安全性,研究其在靶动物体内的动力学特性,正确指导临床用药,本文对塞拉菌素的急性毒性、刺激性、过敏性和生物等效性进行了研究。
采用简化寇氏法对原料药和制剂分别进行了小鼠和大鼠的口服急性毒性试验；塞拉菌素制剂小鼠和大鼠透皮毒性试验采用高剂量10 g·kg1；用日本大耳白兔进行了眼刺激性试验和皮肤刺激性试验；用豚鼠进行了过敏性试验；生物等效性试验采用双周期交叉设计,12只德国牧羊犬随机分为2组,每组6只,雌雄各半,一组犬先给予给与受试制剂,后给与参比制剂,一组犬先给与参比制剂,后给与受试制剂。清洗期为33 d。颈基部肩胛前分点透皮给药,剂量均为12 mg·kg1。不同时间点从犬的前肢静脉采血,用高效液相内标法进行血液中药物含量的检测,内标物为多拉菌素,检测器为荧光检测器。标准曲线和血药浓度-时间曲线用EXCEL软件绘制。
研究结果表明,小鼠口服塞拉菌素原料药和制剂的LD50值均在501～15000 mg·kg1范围内,属低毒或实际无毒物质。小鼠和大鼠分别透皮给与高剂量塞拉菌素制剂10 g·kg1未见毒副反应。刺激试验结果为轻度刺激性。过敏性试验结果为阴性。生物等效性试验中,所建立的测定方法显示塞拉菌素浓度在0.5～50 ng·ml1范围内与峰面积比值成良好的线性关系,线性方程为y=0.0146x+0.0451(R2=0.9993),检测限为0.25 ng·ml1。方法的日内变异系数小于2.89％,日间变异系数小于3.31％,平均回收率大于92.56％。根据AIC最小原则,经WinNonLin5.2药代动力学软件对血药浓度-时间进行拟合得出塞拉菌素在犬体内的动力学过程符合一室模型,主要药动学参数为,受试制剂药动学参数AUC=162.5±27 ng·d·ml1,CL／F=0.150972±0.095856ml·kg1·d1,Tmax=3.85±0.44 d,Cmax=14.66±4.09 ng·ml1,t1／2=2.37±0.67 d；参比制剂药动学参数AUC=160.3±23 ng·d·ml1,CL／F=0.154219±0.07889 ml·kg1·d1,Tmax=3.98±0.39d,Cmax=13.21±4.92 ng·ml1,t1／2=2.43±0.51 d。平均相对生物利用度为(101±22)％。对AUC和Cmax进行对数转化后用SAS进行方差分析,双单侧t检验并计算90％置信区间。经统计分析,制剂间、周期间、个体间的AUC值无显著性差异。受试制剂和参比制剂AUC和Cmax对数比值的90％可信限分别为97.78％～102.12％和86.50％～116.93％。
通过以上研究,得到如下结论:
1、塞拉菌素原料及其制剂对小鼠和大鼠为低毒或实际无毒物质；
2、塞拉菌素制剂具有轻度刺激性；
3、塞拉菌素制剂没有致敏性；
4、受试制剂与参比制剂生物等效。
塞拉菌素;急性毒性;刺激性;过敏性;药代动力学;生物等效性
中国农业科学院
硕士
基础兽医学
张继瑜
2011
中文
S859.79
44
2011-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）