基于代谢组学的络气虚滞/郁滞证候病生理基础及通络干预研究
目的：以脉络学说核心理论“营卫承制调平”和气血相关理论为指导，基于3469例血管病变患者临床调查揭示的络气虚滞/郁滞为“脉络-血管系统病”的始动因素并贯穿病变全过程，采用代谢组学方法探讨西医无明确诊断、但符合络气虚滞/郁滞证候辨证标准的亚健康人群血浆代谢物谱特征。模拟络气虚滞/郁滞证候表现建立大鼠证候模型，结合证候人群和前期证候大鼠代谢物谱变化，进一步探讨络气虚滞/郁滞证候大鼠血浆酰肉碱、脂类代谢轮廓变化及通络干预作用。基于特异性代谢物谱特征，阐明络气虚滞/郁滞证候大鼠血管内皮结构与功能变化，同时在主动脉、心肌、脑组织观察与肉碱、磷脂、5-羟色氨(5-HT)代谢相关的重要细胞因子、受体表达变化，并探讨通络药物干预作用。基于上述临床与基础研究，初步揭示络气虚滞/郁滞证候的代谢组学特征及其对血管病变的影响与通络干预作用，对阐明过度疲劳、情绪抑郁等社会心理行为因素在血管病变发病中的始动作用，并寻求有效干预策略和药物具有重要意义。
方法：
本研究分为以下三部分内容：
1 络气虚滞/郁滞证候人群代谢组学研究
本研究基于3469例血管病变临床调查揭示的络气虚滞/郁滞为“脉络-血管系统病”始动因素并贯穿病变全过程，选取西医临床诊断无明显病变，但符合“脉络-血管系统病”辨证诊断标准中络气虚滞/郁滞证候判定标准的亚健康人群为研究对象。符合研究方案的78例受试者中，健康对照组28例，络气虚滞组26例，络气郁滞组24例，入选人群需进行血常规、空腹血糖、血脂（总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）、尿常规、肝功能（谷丙转氨酶）、肾功能（血尿素氮、血肌酐）、胸透、肝胆B超、心电图检查。抽取空腹血制备血浆，采用超高效液相色谱联合离子阱-飞行时间质谱(UFLC/MS-IT-TOF)分析血浆中代谢物谱变化，经过数据格式转换后导入SIMCA-P进行模式识别，使用正交信号校正偏最小二乘法判别分析(OSC-PLS-DA)方法对不同证候人群和健康对照人群进行区分。
2 络气虚滞/郁滞证候大鼠血浆酰肉碱、脂类代谢轮廓及通络干预研究
依据中医“劳则气耗”、“郁则气结”理论，模拟络气虚滞/郁滞证候辨证诊断标准中特征性临床表现，采用“基础饮食+负重游泳”、束缚法分别建立络气虚滞和络气虚滞证候大鼠模型，并采用一般状态观察、生物学表征、力竭游泳时间、尾悬挂方法进行模型评价。基于前期络气虚滞/郁滞证候人群（脂代谢异常）和证候大鼠（肉碱代谢异常）代谢组学研究结果，选择酰肉碱和脂类开展络气虚滞/郁滞证候大鼠代谢轮廓分析，分别采用益气通络和流气畅络代表药物人参（人参总皂苷）和薤白（薤白提取物）进行干预。酰肉碱分离检测应用LC/MS，质谱检测采用正离子DynamicMRM模式；脂类分离分析在UFLC/IT-TOF MS上进行，质谱检测采用ESI正/负离子模式，同时采用多变量PCA分析和单变量非参数检验进行数据处理分析。
3 络气虚滞/郁滞证候大鼠血管内皮结构功能与主动脉、心脑组织CPT-I、磷脂、5-HT受体变化及通络干预研究
将105只Wistar雄性大鼠随机分为7组：①正常对照组，②络气虚滞组，③络气郁滞组，④络气虚滞+人参总皂苷组，⑤络气虚滞+通心络组，⑥络气郁滞+薤白提取物组，⑦络气郁滞+通心络组。应用光镜、电镜观察大鼠主动脉内皮结构改变，采用放免法检测反映血管内皮功能的血浆内皮素(ET-1)水平，硝酸还原酶法检测血清一氧化氮(NO)水平。
围绕络气虚滞/郁滞证候代谢组学、代谢轮廓中潜在生物学标记物，在大鼠主动脉、心肌、脑组织血管病变主要病变组织中深入开展与肉碱、磷脂、5-HT代谢相关的重要细胞因子、受体表达研究，并探讨通络药物的干预作用。在肉碱相关研究中，采用高效液相检测心肌能量负荷，实时荧光定量反转录PCR(RT-PCR)检测主动脉、心肌组织中介导能量代谢过程中线粒体脂肪酸β氧化过程限速反应的肉碱棕榈酸转移酶-I(CPTI)mRNA表达，同时观察调控CPT-I的AMP激活的蛋白激酶亚基(AMPKa)、过氧化物酶体增殖物激活受体6(PPARδ)mRNA表达，Western blot检测主动脉、心肌组织CPT-I、AMPKa亚基、磷酸化AMPKa亚基、PPAR8蛋白水平。在磷脂相关研究中，采用ELISA方法检测主动脉调控磷脂中溶血磷脂酰胆碱（LPC，ox-LDL的主要活性成分）生成的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)含量，RT-PCR和Western blot检测主动脉4型G蛋白偶联受体(GPR4)mRNA和蛋白表达。在5-HT相关研究中，采用ELISA方法检测脑组织5-HT水平，RT-PCR检测主动脉5-HT1D受体、5-HT2A受体mRNA与脑组织5-HT1D受体、5-HT2A受体、色氨酸羟化酶(TPH)mRNA表达，Western blot检测主动脉、脑组织5-HT1D受体、5-HT2A受体蛋白表达。
结果：
1 络气虚滞/郁滞证候人群代谢组学研究
纳入的亚健康受试者各项理化检查均在正常范围内，血浆代谢组学分析显示：络气虚滞/郁滞证候人群与健康对照人群均得到区分，与健康人群比较，络气虚滞证候人群苯丙氨酸、色氨酸（5-HT的前体）均有上升趋势（P＞0.05），LPCC17:2、LPCC18:2显著降低(P＜0.05，0.01)，LPCC16:1、LPCC16:0、LPCC18:1、LPCC18:0均有降低趋势(P＞0.05)。
与健康对照人群比较，络气郁滞证候人群苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及胆红素显著增加（P＜0.05，0.01），乙酰肉碱（与脂肪酸β氧化供给能量有关）有升高趋势(P＞0.05)，LPCC16:0、LPCC16:1、LPCC17:2、LPCC18:0、LPCC18:1、LPCC18:2显著降低（P＜0.05，0.01）。
基于三组人群血浆代谢谱的OSC-PLS-DA模型显示，三组人群基本得到区分，与健康对照组比较，络气郁滞证候人群体内重要代谢物比络气虚滞证候人群变化显著。络气郁滞组苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及胆红素显著增加(P＜0.05，0.01)，LPCC16:0、LPCC18:0、LPCC18:1、LPCC18:2显著降低(P＜0.05，0.01)；络气虚滞组LPCC18:2显著降低（P＜0.05）。
2 络气虚滞/郁滞证候大鼠血浆酰肉碱、脂类代谢轮廓及通络干预研究
2.1络气虚滞/郁滞证候大鼠模型建立
与正常对照组比较，络气虚滞组大鼠表现出倦怠懒惰，精神萎靡，行动迟缓甚则无力完成翻正反射，符合络气虚滞证候临床表现；络气郁滞组大鼠造模初期表现为打斗、撕咬、尖叫等情绪过激行为，但随着造模时间的延长，动物表现为精神萎靡不振，反应迟钝等行为和体征变化，符合络气郁滞证候临床表现。与正常对照组比较，络气虚滞/郁滞组生物学表征评分显著增加（P＜0.05，0.01），络气虚滞大鼠末次游泳时间较第一次显著缩短（P＜0.01），络气郁滞组大鼠尾悬挂不动时间明显延长，挣扎次数明显减少，具有统计学差异(均P＜0.01)。
2.2络气虚滞/郁滞证候大鼠血浆酰肉碱代谢轮廓及通络干预研究
多变量分析显示：络气虚滞与络气郁滞大鼠模型均可导致血浆酰肉碱代谢轮廓的明显改变。单变量分析显示：①与正常对照组比较，络气虚滞组大鼠血浆共有11个酰肉碱浓度发生显著性变化，其中4个酰肉碱浓度呈显著性升高（包括C0、Iso-C4、C5:1及C20:1酰肉碱），7个酰肉碱浓度呈显著性降低（包括C2、C8:1、C10:2、C4-OH、C5-OH、C14-OH及C16-OH酰肉碱），P＜0.05，0.01。②与正常对照组比较，络气郁滞组大鼠血浆共有20个酰肉碱的浓度发生显著性的变化，其中19个酰肉碱浓度呈显著性升高（包括C10:1、C12、C14、C14-OH、C14:1、C14:2、C16、C16-OH、C16:1、C16:1-OH、C16:2、C18、C18:1、C18:1-OH、C18:2、C18:2-OH、C20:0、C20:1及C20:2酰肉碱），1个酰肉碱浓度呈显著性降低(C5-OH)，P＜0.05，0.01。③与络气郁滞组比较，络气虚滞组大鼠血浆共有23个酰肉碱的浓度发生显著性变化，其中2个酰肉碱浓度显著性升高（包括C0、C5:1酰肉碱），21个酰肉碱浓度显著性降低(C4-OH、C5-OH、C8:1、C10:1、C10:2、C12、C14、C14-OH、C14:1、C16、C16-OH、C16:1、C16:1-OH、C16:2、C18、C18:1、C18:1-OH、C18:2、C18:2-OH、C20:0及C20:2酰肉碱）P＜0.05，0.01。
多变量分析显示：人参组与络气虚滞组聚集性较强，且与正常对照组呈现出明显的分离趋势，表明人参干预的络气虚滞大鼠模型血浆酰肉碱代谢轮廓未恢复到正常对照组水平。薤白组则与正常对照组聚集性较强，而与络气郁滞组呈现出明显的分离趋势，表明薤白干预的络气郁滞大鼠模型血浆酰肉碱代谢轮廓恢复到正常对照组水平。单变量分析：①与正常对照组比较，络气虚滞大鼠血浆中呈显著性变化的酰肉碱中，有3个(C0、Iso-C4及C5:1酰肉碱)经人参干预后调节至正常水平(P＞0.05)。与络气虚滞组比较，人参干预后其余酰肉碱有上调和下调趋势，但均无统计学差异（P＞0.05）。②与正常对照组比较，络气郁滞大鼠血浆中呈显著性变化的酰肉碱中，除了C18:2、C20:2、C5-OH及C18:2-OH等4个酰肉碱，其余16个酰肉碱分子经薤白干预后均调节至正常组水平（P＞0.05）；与络气郁滞组比较，薤白组大鼠血浆中有18个酰肉碱浓度发生显著性下调（P＜0.05）；2个酰肉碱（C18和C5-OH）浓度无明显变化(P＞0.05)。
2.3络气虚滞/郁滞证候大鼠血浆脂类代谢轮廓及通络干预研究
多变量分析：络气虚滞、络气郁滞大鼠模型均可导致血浆脂类代谢轮廓的明显改变。单变量分析：①与正常对照组比较，络气虚滞组大鼠血浆共有31个脂类浓度发生显著性变化，其中仅有2个LPC分子[LPC(18:1)和LPC(18:2)]呈显著性升高(P＜0.05，0.01)，1个LPC分子[LPC(20:4)]、1个LPE分子[LPE(22:6)]、6个磷脂酸胆碱（具有降脂作用）[PC(32:0)、PC(36:4)、PC(38:4)、PC(38:5)、PC(38:6)和PC(40:6)]及21个TG分子[TG(50:1)、TG(50:2)、TG(50:3)、TG(52:2)、TG(52:4)、TG(52:5)、TG.(54:3)、TG(54:4)、TG(54:5)、TG(54:6)、TG(54:7)、TG(56:6)、TG(56:7)、TG(56:8)、TG(56:9)、TG(58:8)、TG(58:9)、TG(58:10)、TG(58:11)、TG(60:12)和TG(60:13)]均呈显著性降低（均P＜0.01）。②与正常对照组比较，络气郁滞组大鼠血浆共有10个脂类分子的浓度发生显著性的变化，其中3个LPC分子[LPC(18:1)、LPC(18:2)和LPC(O-16:2)]呈显著性升高(P＜0.05,0.01),5个PC分子[PC(36:4)、PC(38:4)、PC(38:5)、PC(38:6)和PC(40:6)]及2个TG分子[TG(60:12)和TG(62:14)]呈显著性降低(P＜0.05，0.01)。
多变量分析：通络干预研究显示，人参组与络气虚滞组聚集性较强，且与正常对照组呈现出明显的分离趋势，表明人参干预的络气虚滞大鼠模型血浆脂类代谢轮廓未恢复到正常对照组水平。薤白组则与正常对照组聚集性较强，而与络气郁滞组呈现出明显的分离趋势，表明薤白干预的络气郁滞大鼠模型血浆脂类代谢轮廓恢复到正常对照组水平。单变量分析：①与正常对照组比较，络气虚滞大鼠血浆中呈显著性变化的脂类中有4个脂类分子[PC(38:5)、PC(38:6)、PC(40:6)及TG(60:12)]经人参干预后浓度调节至正常组的水平(P＞0.05)；与络气虚滞组比较，人参组大鼠血浆中有25个脂类分子浓度发生上调，其中有5个[PC(36:4)、PC(38:4)、PC(38:6)、PC(40:6)、TG(58:11)]具有显著统计学差异（P＜0.05，0.01）；12个脂类分子[TG(50:1)、TG(52:2)、TG(52:4)、TG(52:5)、TG(54:6)、TG(54:7)、TG(56:7)、TG(56:8)、TG(56:9)、TG(58:9)、TG(58:10)、TG(60:13)]浓度发生上调但无统计学差异(P＞0.05)。②与正常对照组比较，络气郁滞大鼠血浆中呈显著性变化的脂类中，除PC(38:6)，将其余9个脂类分子浓度均调节至正常组水平(P＞0.05)；与络气郁滞组比较，薤白组大鼠血浆中有5个脂类分子[PC(36:4)、PC(38:4)、PC(38:5)、PC(38:6)、PC(40:6)]浓度发生显著性上调(P＜0.05，0.01)；1个脂类分子浓度发生显著性下调(LPC18:1)(P＜0.05)。
3 络气虚滞/郁滞证候大鼠血管内皮结构功能与主动脉、心脑组织CPT-I、磷脂、5-HT受体变化及通络干预研究
3.1络气虚滞/郁滞证候大鼠血管内皮结构功能变化及通络干预研究
络气虚滞/郁滞模型组光镜HE染色显示：内皮细胞肿胀，内膜增生，可见炎细胞浸润，内弹力膜可见断裂，内膜下肿胀，炎细胞浸润，血管壁层次清晰，可见内弹性膜及中膜弹性纤维；扫描电镜显示：内皮细胞界限消失，细胞肿胀脱落，皱褶消失；透射电镜显示：核周隙扩张肿胀，细胞器减少，细胞核周可见空泡，核膜模糊不清。与正常对照组比较，络气虚滞/郁滞组大鼠血清ET-1水平显著升高(P＜0.05，0.01)，血浆NO水平显著降低（均P＜0.05）。
络气虚滞/郁滞模型组经人参、薤白及通心络干预后一般状况明显改善，与络气虚滞/郁滞组比较，各通络干预组生物学表征评分显著下降(P＜0.05，0.01)；与络气虚滞组第14d力竭游泳时间比较，人参、通心络组均不同程度延长络气虚滞证候大鼠力竭游泳时间（均P＜0.05）。与络气郁滞组比较，薤白组、通心络组大鼠尾悬挂不动时间显著缩短，挣扎次数显著增加，均具有统计学差异(P＜0.05，0.01)。光镜、电镜结果显示各治疗组血管内皮结构改善，总体评价通心络组保护作用优于单味通络药物组。与络气虚滞/郁滞组比较，通络干预各组大鼠血清ET-1水平显著降低，血浆NO水平显著升高，具有统计学差异(P＜0.05，0.01)。
3.2络气虚滞/郁滞大鼠主动脉、心肌CPT-I变化及通络干预研究
与正常对照组比较络气虚滞组心肌组织能量负荷有增高趋势，但无显著性统计学差异(P＞0.05)。与正常对照组、络气郁滞组比较，络气虚滞组大鼠主动脉、心肌CPT-I、AMPKa、PPARδmRNA表达显著降低（均P＜0.01），主动脉、心肌CPT-I、AMPKα、pAMPKa、PPAR6蛋白表达显著下调；与正常对照组比较，络气郁滞组上述指标无显著变化。
与络气虚滞组比较，人参组和通心络组能量负荷显著增加（均P＜0.01)，主动脉、心肌CPT-I、AMPKα、PPARδmRNA表达显著增加，具有统计学意义（P＜0.05，0.01）。人参组大鼠主动脉、心肌中CPT-I、AMPKα、pAMPKa蛋白表达显著上调；通心络组大鼠主动脉、心肌CPTI、AMPKα、pAMPKa、PPAR6蛋白表达显著上调。与络气郁滞组比较，薤白组、通心络组上述指标无显著变化。3.3络气虚滞/郁滞大鼠主动脉磷脂代谢相关因子变化及通络药物干预研究
与正常对照组比较，络气虚滞/郁滞证候组主动脉Lp-PLA2含量显著提高(均P＜0.01)，与正常对照组，络气虚滞组大鼠主动脉GPR4mRNA表达显著上调（P＜0.01），蛋白表达亦显著上调，络气郁滞组GPR4mRNA和蛋白表达无显著变化。
与络气虚滞/郁滞组比较，各通络干预组显著降低Lp-PLA2含量(P＜0.05，0.01)。与络气虚滞组比较，人参组、通心络组大鼠主动脉GPR4mRNA表达显著降低(P＜0.01)，蛋白表达亦显著下调。
3.4络气虚滞/郁滞大鼠主动脉、脑组织5-HT受体变化及通络干预研究
①与正常对照组比较，络气虚滞组大鼠脑组织5-HT含量显著增加(P＜0.01)，络气郁滞组大鼠5-HT含量有降低趋势，但无统计学差异(P＞0.05)。②与正常对照组比较，络气虚滞组、络气郁滞组大鼠主动脉5-HT1p受体mRNA表达显著降低，5-HT2A受体mRNA表达显著升高，具有统计学意义（均P＜0.01）③与正常对照组比较，络气虚滞组大鼠脑组织5-HT1D受体、5-HT2A受体TPHmRNA无显著性变化（均P＞0.05），与正常对照组、络气虚滞组比较，络气郁滞组大鼠脑组织5-HT1D受体、TPH表达显著降低，5-HT2A受体mRNA表达显著增加，具有统计学意义（均P＜0.01）。④与正常对照组比较，络气虚滞/郁滞组大鼠血管组织5-HT1D受体蛋白表达显著下调，5-HT2A受体蛋白表达显著上调。⑤与正常对照组比较，络气虚滞组脑组织中5-HT1D受体表达上调，络气郁滞组脑组织中5-HT2A受体蛋白表达显著上调。
①应用人参、薤白和通心络进行干预后，络气虚滞大鼠脑组织中5-HT含量有增加趋势，络气郁滞大鼠5-HT含量有降低趋势，但均无统计学差异（均P＞0.05）。②与络气虚滞/郁滞组比较，通络干预各组大鼠主动脉5-HT1D受体mRNA表达显著增加，5-HT2A受体mRNA表达显著降低，具有统计学意义(P＜0.05，0.01)，人参组和通心络、薤白和通心络组间无统计学差异（均P＞0.05）。③与络气郁滞组比较，薤白组、通心络组大鼠脑组织5-HT1D受体mRNA表达显著增加，具有统计学意义(均P＜0.05)，5-HT2A受体mRNA表达显著降低，具有统计学意义（均P＜0.01）。薤白组和通心络组间无统计学差异（均P＞0.05）。④人参、薤白、通心络干预后可显著主动脉上调5-HT1D受体蛋白表达，下调5-HT2A受体蛋白表达。⑤人参、通心络干预后可显著提高脑组织5-HT1D受体蛋白表达；通心络干预后可显著下调络气郁滞组5-HT2A受体表达。
结论：
1 首次以脉络学说为指导，采用代谢组学方法探讨络气虚滞/郁滞证候亚健康人群和模型大鼠病生理学基础，为揭示过劳、抑郁等社会心理行为因素在血管病变发病中的始动作用提供了新的研究思路
本研究以脉络学说核心理论营卫承制调平和气血相关理论为指导，基于3469例血管病变患者临床调查揭示的络气虚滞/郁滞为“脉络-血管系统病的始动因素并贯穿病变全过程，以西医诊断无明显病变但具备络气虚滞/郁滞证候判定标准的亚健康人群和模拟络气虚滞/郁滞证候表现建立的大鼠模型为研究对象，采用代谢组学方法研究这两类证候的病生理学基础，为揭示过度疲劳、情绪刺激等社会心理行为因素在血管病变发病中的始动作用提供了新的研究思路。
2 通过代谢组学和代谢轮廓分析，初步揭示了络气虚滞/郁滞证候人群血浆代谢物谱特征和证候大鼠酰肉碱、脂类代谢物谱特征，为社会心理行为因素所致亚健康人群的早期筛查提供代谢组学实验依据
络气虚滞和络气郁滞证候人群血浆代谢物谱均发生变化，提示两类证候具有其代谢物质基础，同时两证候间代谢物谱亦存在差异，其中前者表现为氨基酸代谢（苯丙氨酸、色氨酸略增加）和脂代谢异常（多个LPC显著降低）；后者则表现为氨基酸代谢（色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸显著增加）、脂代谢(LPC显著降低)及能量代谢（乙酰肉碱略增加）和血红素氧合酶降解途径（胆红素增加）的变化，佐证了脉络学说指导下辨证分型的科学性。研究结果显示色氨酸、苯丙氨酸可能是预测过度疲劳、情绪抑郁亚健康人群发生高血压的重要代谢标记物，LPC则可能是预测高脂血症、动脉粥样硬化及血管内皮功能障碍病理损伤的重要代谢标记物。
络气虚滞和郁滞证候大鼠血浆酰肉碱和脂类代谢均发生异常变化，前者以酰肉碱和脂类浓度降低为主，可能与介导能量代谢过程中线粒体脂肪酸β氧化过程限速反应的CPT-I不足和脂肪动员造成脂质过度消耗有关；后者以酰肉碱浓度升高和LPC升高为主，可能是长链酰基肉碱堆积导致代谢毒性损伤和LPC介导的血管内皮功能障碍的重要机制之一。此外PC(36:4)、PC(38:6)、PC(40:6)降低有可能是预测络气虚滞/郁滞亚健康状态下发展为高脂血症的重要代谢标记物。
3 揭示了络气虚滞/郁滞证候均可导致血管内皮结构功能损伤，并可引发心肌能量代谢和脑组织5-HT及其受体调节异常
围绕代谢组学研究结果，从能量、磷脂、色氨酸代谢相关细胞因子和受体表达，探讨证候因素对血管、心肌、脑组织的影响，证实过度疲劳和情绪刺激所致络气虚滞/郁滞证候均可引起血管内皮结构与功能损伤，可能与CPT-ImRNA和蛋白表达降低、调控LPC生成的Lp-PLA2水平升高及介导舒张/收缩血管作用的5-HT1D/5-HT2A受体表达下调/上调有关；可引起络气虚滞证候大鼠心肌能量代谢障碍，可能与AMPKa及其磷酸化、PPARδ通路抑制导致CPT-ImRNA和蛋白表达降低有关，其中心肌能量负荷代偿性增加，成为营卫承制调平“制”的代偿性调节具体体现；此外脑组织中5-HT水平增加/降低及其受体表达异常，可能是络气虚滞/郁滞证候诱发高血压，出现中枢疲劳和心境抑郁的重要发病机制之一。
4 通络干预可有效的调节络气虚滞/郁滞证候代谢物谱、主动脉、心肌及脑组织病理改变，体现了通络干预病证法药关联性的科学内涵，亦反映出复方通络药物整体调节的系统效应，实现由“调”至“平”的自稳态
针对络气虚滞/郁滞证候分别选用益气通络的人参和流气畅络的薤白及脉络学说指导下通络代表性药物通心络进行干预，其中人参和薤白均可不同程度的调节络气虚滞/郁滞证候状态下机体血浆酰肉碱和脂类代谢紊乱。各通络药物均可有效保护血管内皮结构与功能完整性，通络干预可能通过进一步提高CPT-I的表达，增加络气虚滞证候大鼠心肌能量负荷，激活主动脉和心肌AMPK及其磷酸化与PPARδ通路增加CPT-I的表达，从而改善组织能量代谢；可能通过降低主动脉Lp-PLA2水平和GPR4mRNA及蛋白表达，抑制LPC介导的血管内皮功能障碍；同时可调节主动脉、脑组织中5-HT1D和5-HT2A受体的表达及脑组织中5-HT含量。
5 基于临床和实验代谢组学研究结果，提出“超前干预、辨证施调”的血管病变早期干预策略
本研究通过证候人群和动物实验，初步揭示了络气虚滞/郁滞证候的代谢组学特征及其对血管、心脑重要脏器的影响，提示过度疲劳、情绪抑郁等社会心理行为因素是血管病变发病的重要始动因素，指出不仅需重视饮食结构调整，更应重视改变社会心理行为因素，对因社会心理应激而表现为络气虚滞/郁滞临床证候特征的亚健康人群，应给予中医辨证施调，或心理疏导调节情绪，或放松压力避免过劳，同时给予适当药物调理，通过调节与能量、磷脂、色氨酸代谢相关的CTP-I、LPC和PC、5-HT及其受体变化，改善机体失调引起的导致血管病变的前体物质的代谢异常，从而超早期预防高血压、高血脂等引发的血管病变的发生。
络气虚滞/郁滞证候;代谢组学;通络药物;干预策略;血管病变
河北医科大学
博士
中西医结合临床
吴以岭
2011
中文
R2-031;R543
175
2011-09-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）