取代牛磺酸的合成研究
牛磺酸及其衍生物是一类天然存在的氨基酸,在生命体中起着不可或缺的作用。作为一种营养物,目前广泛应用于食品、饮料、药物等方面。而在我国,牛磺酸的人均消耗量还远远低于发达国家,具有非常广阔的市场空间。此外,随着药物化学的迅速发展,各类取代牛磺酸及其衍生物的生物活性被研究者们发掘并引起了越来越多人的重视。所以,开发各种取代牛磺酸的合成方法,引起了世界各地科学家们的重视。本论文基于已有科学家们的研究,开发了三种合成牛磺酸及取代牛磺酸的新方法,填补了现今取代牛磺酸合成中存在的一些主要空缺。
开发的三种牛磺酸的合成法主要如下:
1.用亚硫酸钠和亚硫酸氢钠对2,2-二取代氮杂环丙烷进行开环得到2,2-二取代或者1,1-含芳基二取代牛磺酸的合成法。这是目前仅有的几种关于2,2-二取代和1,1-含芳基的二取代牛磺酸的合成方法。在合成过程中,系统研究了双取代氮杂环丙烷在开环过程中的区域选择性。研究表明:使用亚硫酸钠为亲核试剂时,得到的都是2,2-二取代牛磺酸；而使用亚硫酸氢钠时。当两取代基皆为烷基时,得到2,2-二取代牛磺酸,而当两取代基中有一个或者两个为芳基时,得到1,1-二取代牛磺酸。其开环结果表明,2,2-二取代氮杂环丙烷在开环过程中,电子效应和立体位阻效应共同影响着开环的区域选择性。使用亚硫酸氢钠作为亲核试剂时,当两取代都是烷基时,立体效应起主要影响,得到2,2-二取代牛磺酸；当两取代基中至少一个为芳基时,电子效应起主要影响得到的是1,1-二取代牛磺酸。
2.氧化各种噻唑烷-2-硫酮合成相应取代牛磺酸。这是一种全新的取代牛磺酸的无盐合成方法,路线短、产率高、受底物影响小。合成范围广,可以合成包括1-取代、1,1-二取代、2-取代、2,2-二取代、1,2-二取代、N-取代、2,N-二取代、螺环取代、以及桥环取代的牛磺酸。使用1-取代氨基乙醇可以合成1-取代牛磺酸,避免了之前方法中遇到的问题——即使用1-取代氨基乙醇在反应中经历分子内重排而得到2-取代产物。在研究中,还发现使用相同的环状氨基醇为原料,采用不同的关环方法,可以合成选择性专一的产率较高的顺式和反式牛磺酸。在氧化牛磺酸的过程中,采用过氧甲酸作为氧化剂,避免了无机盐的干扰,作为无盐合成法的典范,有效的提高取代牛磺酸的纯度,简化了牛磺酸的提纯工艺。此外,在合成研究的同时,还对其进行了相关的机理研究,完善了噻唑烷-2-硫酮的氧化开环机理。
3.以硝基烯烃为原料无盐法合成1,2-二取代牛磺酸。以各种取代的α,β-二取代硝基烯烃和硫代乙酸为原料,经Michael加成后得到一对非对映异构体。通过重结晶和柱色谱可以很好的分离这一组非对映异构体。通过核磁中Karplus方程的分析,和计算辅助数据及晶体衍射数据的证实可以确定这一组非对映异构的立体构型。通过CramRuleⅠ可以对其非对映选择性进行预测。进一步将加成产物进行氧化和还原后,可以得到相应的1,2-二取代牛磺酸。这是目前为止,关于不同取代基1,2-二取代牛磺酸的有效合成方法,填补了取代牛磺酸顺式和反式合成中这一方面的空白。该合成法还可应用于1-取代、1,1-二取代和2-取代牛磺酸的合成。此外,已有的1-取代牛磺酸的合成方法往往路线较长、产率较低,而使用原料易得的β-取代硝基烯烃为原料后,只需三步即可高产率地获得相应的1-取代牛磺酸。
在取代牛磺酸的合成研究中,我们还系统地研究了各类中间体的合成及其形成机理研究。
对已有氮杂环丙烷和噻唑烷-2-硫酮的合成方法进行了完善。与此同时,我们将氯磺酸广泛应用于这两类化合物的合成中。在研究中发现,作为硫酸的替代物,氯磺酸的使用能够将产物的合成范围大大扩展。
在氮杂环丙烷的合成中,可以很好地提高2-芳基氮杂环丙烷的合成,也可以使得用传统方法无法合成的二芳基取代(包括2,2-和2,3-二取代)氮杂环丙烷得到实现。
在噻唑烷-2-硫酮的合成研究中,我们比较并总结了三种方法。其中,使用氯磺酸改进后的酯化氨基醇的方法,可以很大程度地提高各类取代噻唑烷-2-硫酮的合成产率。并且在提高4,4-二取代噻唑烷-2-硫酮的合成产率时首次发现5,5-二取代噻唑烷-2-硫酮的生成,而通过Thorpe-Ingpld效应对其进行了合理的解析。
牛磺酸;取代牛磺酸;氮杂环丙烷;噻唑烷-2-硫酮;乙酸硝基硫醇酯;区域选择性;非对映选择性;Thorpe-Ingold效应
北京化工大学
博士
化学
许家喜
2011
中文
O629.71;TQ231.11
196
2011-08-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）