缓释型药物载体明胶微球的制备及降解性能研究
大多低分子药物具有较大刺激性和副作用，较差的药物缓释性，在一定程度上影响了其临床应用效果。明胶是一种无毒且可降解的天然高分子材料，制成微球后，其稳定性和强度增加。为了更好地开发利用明胶微球(CGMS)，本文在总结前期工作的基础上，探讨了各因素对合成过程和产品性能的影响，并利用现代分析测试手段对产品进行结构表征。分别研究了CGMS在酸环境和模拟人体消化液环境中的降解过程，由此推测其作为载体时，所负载药物的释放过程。
采用乳化-化学交联法制备CGMS。选取合适的交联剂，分别考察了搅拌速度、明胶溶液浓度、水油相比例、体系pH值、乳化剂用量和乳化温度等因素对合成工艺的影响。结果表明，最佳合成工艺：搅拌速度为800r/min，明胶溶液浓度为0.2g/mL，水油比为1:2.5,pH值为4.5，乳化剂用量为2％，乳化温度为60℃。制备出了平均粒径为11.3μm，溶胀度为202.13％的CGMS。
通过对CGMS粒径大小及分布、溶胀度、表面形态等进行考察，检测微球的性能。结果表明，所制备的CGMS粒径分布较均匀，性质稳定，球形较为圆整平滑。
采用双缩脲法，考察明胶及CGMS在酸环境中的水解情况。单因素实验分析表明，适当增长反应时间、升高温度或减小pH值均有利于明胶或CGMS酸水解反应的进行，但过高的温度或过低的pH值会引起蛋白质变性，导致水解程度减缓。正交实验结果表明，各因素对CGMS酸水解的影响程度依次为，时间＞温度＞pH值。同时实验还表明，相同条件下，明胶的水解反应较CGMS更为彻底，这也验证了由于交联结构的存在，CGMS的稳定性高于明胶。
对水解过程的各项指征分析可知，CGMS的酸水解过程以3～4h间为分界，前期微球基本维持较为稳定的聚合结构，粒径变化较小，随反应时间的延长，CGMS的骨架结构开始溶蚀，粒径明显减小。
采用双缩脲法，考察不同交联剂用量的CGMS在NE胃液和NE肠液中的降解情况。实验结果表明，CGMS在二者中的降解程度均与反应时间成正比，且由于明胶的降解相对CGMS更容易，在相同条件下，交联剂用量少的CGMS降解程度大于交联剂较多的CGMS。
模拟人体消化环境，采用双缩脲法，考察明胶和不同交联剂用量的CGMS在人工模拟胃液和人工模拟肠液中的降解情况。结果表明，交联剂的用量对CGMS在介质中的降解效果影响较大。交联剂用量过多或过少时制备出的CGMS，在这两种介质中降解时，会在反应前期出现降解程度过快,或体系内微球粘连而使降解程度明显减弱的现象，当用作药物载体时，容易造成药物的突释或浪费。实验结果表明，交联剂用量为1mL时所制备的CGMS,在人工模拟胃液和人工模拟肠液中，其降解程度均随反应的持续进行而不断增大,且反应较为均匀，有较为理想的降解效果。作为药物载体时，有望减缓负载药物的突释现象。
实验同时表明，人工模拟肠液对CGMS的降解能力高于人工模拟胃液，由此可以推测，用于药物载体时，当载药微球由胃进入肠后，降解反应仍可继续进行，从而有利于负载药物的充分释放与利用，在一定程度上延长给药时间,增强药效。
陕西科技大学
硕士
有机化学
李仲谨
2010
中文
TQ460.4
59
2011-02-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）