Bcl-2蛋白抑制剂的设计、合成与初步活性研究
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，该类疾病不仅死亡率高，而且临床上缺乏非常有效的治疗手段。近年来研究发现，肿瘤的发生是细胞增殖与凋亡失衡所致，调控细胞凋亡成为了当今抗肿瘤药物研究的一个热点。细胞凋亡是指细胞在发育的一定阶段出现的正常选择性死亡，由于其启动和进程均受一定程序的控制，故也称程序性死亡。正常的凋亡对于多细胞有机体的发育和稳态有着重要的作用，过度或者不足的凋亡会导致严重的病理后果。例如，研究发现过度的凋亡与神经退行性疾病等有关；而凋亡受到抑制则与肿瘤等疾病的产生有关。因此深入了解凋亡过程的调控机制，将为许多肿瘤等重大疾病的治疗提供新的方案或有效药物。
细胞凋亡有两条通路，即线粒体调控途径和死亡受体通路。调控细胞凋亡通路的因素很多，通常认为主要与线粒体、Caspase家族和B-细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白家族有关。Bcl-2蛋白是重要的细胞凋亡调节因子，主要在线粒体凋亡通路中发挥作用。Bcl-2蛋白家族按功能可分为两种，一种是促凋亡蛋白，另一种是抗凋亡蛋白。这两种蛋白在功能上相互影响，共同决定着细胞凋亡的进程，很大程度上，二者之间相对平衡决定了细胞的命运。研究发现，Bel-2蛋白家族中的很多抗凋亡蛋白成员（如Bd-2和Bcl-xl等）在许多恶性肿瘤（例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急慢性白血病等）中过度表达、甚至还影响到肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。如果抑制肿瘤细胞中这些过度表达的抗凋亡蛋白，将对肿瘤的治疗具有重大意义。因此Bcl-2蛋白抑制剂已成为当前抗肿瘤药物的研究热点。
目前已报道的Bcl-2蛋白抑制剂有HA14-1，ABT-737，BH3Is和WL-276等，有些已经进入临床研究。其中WL-276是近年来新近发现的绕丹宁类似物。我们基于Bcl-2蛋白靶点结构（通过对现有文献报道的Bcl-2蛋白结构研究发现，Bcl-2蛋白表面的活性位点是一个狭长的疏水空腔）和WL-276为骨架，设计、合成了一系列新的绕丹宁衍生物。共合成33个新化合物，其中新中间体11个，目标化合物22个。本论文对合成路线和制备方法均进行了详述，所有目标化合物经IHNMR，IR，ESI-MS确证。
目标化合物应用MTT法进行了初步抑制肿瘤细胞活性实验。结果表明，多数目标化合物对于Bcl-2蛋白高表达的MDA-MB-231和K562两种肿瘤细胞株有明显的抑制作用。其中目标化合物4a，4c，4i，6d和6f抑制肿瘤细胞K-562的增殖作用与阳性对照药WL-276相当。
山东大学
硕士
药物化学
方浩;邢成国
2010
中文
R979.12;TQ464.8
87
2010-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）