基质金属蛋白酶抑制剂的设计、合成及初步活性研究
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一类锌离子依赖性肽链内切酶，主要的生理功能是降解和重建细胞外基质，其活性由组织的内源性金属蛋白酶抑制剂调控。到目前为止，已发现28余种哺乳动物的MMP亚型，其中，明胶酶(MMP-2)已被证明与侵润性肿瘤的恶性表型及癌症病人的不良预后密切相关，在肿瘤生长、侵袭、转移和癌组织血管生长中发挥着重要的作用。因此，设计新型、特异性MMP-2抑制剂，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要研究方向。
基于已知基质金属蛋白酶抑制剂的三维结构及其与MMP-2的结合模型，根据Chem3DUltra7.0软件优化分析和量化参数计算结果，本文设计、合成了两大类基本结构（喹喔啉酮类和1,4二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷类），并进行了初步的抑酶试验和抗肿瘤转移试验。
第一系列目标化合物，以1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸氢溴酸盐为起始原料，经磺酰化、缩合、皂化等反应合成。
第二系列和第三系列目标化合物，以邻苯二胺为主要原料，经环合、N取代、皂化、缩合、皂化、缩合等反应合成。
第四系列目标化合物，以邻苯二胺为主要原料，经环合、N取代、肼解等反应合成。
第五系列目标化合物，以3,4二氟苯胺为主要原料，经N保护、硝化、脱保护、氢化还原、环合、N取代、皂化、缩合、皂化、缩合等反应合成。
所合成目标化合物的化学结构均由IR、HR-MS和1H-NMR确证。
对所合成目标化合物进行了体内外的初步活性筛选。体外抑酶试验，以琥珀酰明胶为底物，测定化合物对MMP-2活性的影响。试验结果表明：本文设计合成的化合物均具有较好的抑制MMP-2活性。体外细胞试验，通过MTT法测定了部分目标化合物对白血病细胞HL-60、K562以及SKOV3的抑制活性。试验结果表明：所有受试化合物对K562以及SKOVs均具有一定的抑制作用。
综上所述，本文设计、合成了五个系列新型的基质金属蛋白酶抑制剂，在体外表现出较好的抑酶活性以及对SKOV3及K562细胞较强的增殖抑制活性。这些化合物是一类具有应用研究前景的先导化合物，对于开发新一代MMP抑制剂类抗肿瘤药物具有重要意义。
山东大学
硕士
药物化学
葛蔚颖;徐文方
2010
中文
R979.12;TQ463.3
143
2010-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）